Способ получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов]

Изобретение относится к способу получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] (1) путем взаимодействия ариламинов (анилин, м,п-хлоранилин, п-фторанилин) со спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксаканом] в присутствии катализатора LaCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении ариламин:спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакан]:LaCl₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0,3-0,7), при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Технический результат – разработан способ получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] (1) с высоким выходом. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. -2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С. (Hawkins, Е. G. Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме:

Известным способом не могут быть получены 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при -70°С (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены Т-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием H₂O₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6.

Известным способом не могут быть получены Т-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] общей формулы (1).

Известен способ получения N-арил-тетраоксазаспироалканов формулы (9) реакцией пентаоксаспироалканов (8) с ариламинами под действием катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O (Makhmudiyarova, N.N., Khatmullina, G.M., Rakhimov, R. Sh., Meshcheryakova, E.S., Ibragimov, A.G., Dzhemilev, U.M. Tetrahedron. - 2016. - 72, p. 3277-3281)

Известным способом не могут быть получены Т-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии ариламинов (анилин, м,п-хлоранилин, п-фторанилин) со спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксаканом] в присутствии катализатора LaCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении ариламин: спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакан]: LaCl₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] (1) составляет 82-88%. Реакция протекает по схеме:

7'-Арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] (1) образуются только лишь с участием анилинов и спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксаканом]. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора LaCl₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора LaCl₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в тетрагидрофуране, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов пентаоксаспироалкана и катализатора LaCl₃⋅6H₂O. Известный способ не позволяет получать 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы] (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакан] и LaCl₃⋅6H₂O в качестве катализатора. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные Т-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканы]. (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Синтез исходного спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаокакана]. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.60 г (10 ммоль) 2,2-дигидропероксибицикло[2.2.1]гептана (D. Azarifar, Z. Najminejad, K. Khosravi. Synthetic Соттип. 2013, 43, 826-836), затем добавляют 0.16 г (0.5 ммоль) LaCl₃⋅6Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 5 ч, выделяют спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакан] с выходом 79%.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.017 г (0.5 ммоль) LaCl₃⋅6Н₂О, 1.27 г (10 ммоль) м-хлоранилина, 2.02 г (11 ммоль) спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакана]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (-20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 7'-(3-хлорфенил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан с выходом 82%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 7'-Фенилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокана]. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.19-1.74 (8Н, м, 3СН₂, 2СН); 2.11-2.14 (1Н, м, СН₂); 2.28-2.33 (1Н, м, СН); 5.30-5.64 (4Н, м, 2СН₂); 7.01-7.07 (1H, м, Н Ar); 7.11-7.14 (2Н, м, Н Ar); 7.11-7.14 (2Н, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 23.1; 27.9; 35.9; 37.9; 39.5; 43.1; 86.4; 86.2; 117.1; 118.9; 126.9; 129.1; 145.5. Масс-спектр, m/z: 276 [М-Н]⁺(100). Найдено, %: С, 64.97; Н, 6.91; N, 5.05%. C₁₅H₁₉NO₄. Вычислено, %: С, 64.95; Н, 6.89; N, 5.03.

Спектральные характеристики 7'-(3-хлорфенил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокана]. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.15-1.80 (8Н, м, 3СН₂, 2СН); 2.09-2.12 (1H, м, СН₂); 2.28-2.31 (1Н, м, СН); 5.27-5.52 (4Н, м, 2СН₂); 6.96-7.24 (4Н, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 23.1; 27.8; 35.95; 37.96; 39.5; 43.05; 85.9; 86.1; 115.5; 117.7; 118.4; 121.8; 130.1; 134.8; 148.0. Масс-спектр, m/z: 310 [М-Н]⁺ (100). Найдено, %: С 57.76; Н 5.80; N 4.47. C₁₅H₁₈ClNO₄. Вычислено, %: С 57.79; Н 5.82; N4.49.

Спектральные характеристики 7'-(4-хлорфенил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокана]. Спектр ЯМР ¹Н, 5, м. д.: 1.14-1.80 (8Н, м, 3СН₂, 2СН); 2.09-2.11 (1Н, м, СН₂); 2.27-2.30 (1Н, м, СН); 5.26-5.56 (4Н, м, 2СН₂); 7.03-7.06 (2Н, м, Н Ar); 7.25-7.27 (2Н, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 23.1; 27.9; 35.9; 37.9; 39.5, 43.1; 86.4; 86.2; 117.1; 118.9; 121.2; 126.9; 129.1; 145.5. Масс-спектр, m/z: 310 [М-Н]⁺(100). Найдено, %: С 57.77; Н 5.79; N 4.46. C₁₅H₁₈ClNO₄. Вычислено, %: С 57.79; Н 5.82; N4.49.

Спектральные характеристики 7'-(4-фторфенил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокана]. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.16-1.74 (8Н, м, 3СН₂, 2СН); 2.11-2.13 (1H, м, СН₂); 2.29-2.32 (1Н, м, СН); 5.24-5.49 (4Н, м, 2СН₂); 6.96-7.02 (2Н, м, Н Ar); 7.10-7.13 (2Н, м, Н Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д. (J, Гц): 23.1; 27.9; 35.9; 37.9; 39.5; 43.1; 87.1; 86.9; 115.7 (д, J=21.0); 118.3; 119.9 (д, J=7); 143.4; 157.8 (д, J=240.0). Масс-спектр, m/z: 294 [М-Н]⁺(100). Найдено, %: С 59.97; Н 6.12; N 4.71. C₁₅H₁₈FNO₄. Вычислено, %: С 61.01; Н 6.14; N 4.74.

Способ получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] (1)

отличающийся тем, что ариламины (анилин, м,п-хлоранилин, п-фторанилин) подвергают взаимодействию со спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксаканом] в присутствии катализатора LaCl₃⋅6Н₂О, взятыми в мольном соотношении ариламин:спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]пентаоксакан]:LaCl₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0,3-0,7), при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч.