Применение метилового эфира 2-{ 3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства

Авторы патента:

C07D307/30 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/15 - оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)

Владельцы патента RU 2785138:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов. Раскрыто применение метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства. Изобретение обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект при низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов, а именно к метиловому эфиру 2-{3-[2-(дифенилметилен)гвдразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты 1:

обладающего противовоспалительной активностью и низкой токсичностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран диклофенак формулы 2:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-метилен-5-фенилфуран-3(2Н)-онов веществ с выраженным противовоспалительным действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют методике, описанной ранее [В.В. Залесов, А.Е. Рубцов, О.А. Быстрицкая, Журнал органической химии, 2007, том 43, №9, сс. 1418-1419]. Метиловый эфир 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты (1). Смесь 3,64 г (0.01 моль) 5-арил-3-[2-(дифенилфенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-3Н-фуран-2-она и 3,34 г (0.01 моль) метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана кипятили в 10 мл безводного толуола в течение 3 ч. Осадок был отфильтрован и перекристаллизован из ацетонитрила. Красные кристаллы. Выход 1.8 г (44%); т.пл. 129-130°С (MeCN). ИК спектр, v, см^-1: 1716 (СООМе), 1668, 1612, 1585 (C=N, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.35 с (3Н, С-СН₃), 3.73 с (3Н, О-СН3), 5.9 с (1H, СН), 6.74 с (1H, СН), 7.5 м (14Н, аром.). Найдено, %: С 76.84; Н 5.14; N 6.51. C₂₇H₂₂N₃O₃. Вычислено, %: С 76.76; Н 5.25; N 6.63. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (1) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с диклофенаком в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина СЕ. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т. 49. - №1. С. 123]

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противовоспалительная активность и токсичность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную противовоспалительную активность и значительно менее токсичен, чем препарат сравнения – диклофенак (2). Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного средства.

Применение метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты

в качестве противовоспалительного средства.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Способ получения 5-амино-4-циано-2-алкил(арил)-2,3- дигидрофуранов // 1616918

Способ получения 5-амино-2,4-дициано-2,3-дигидрофуранов // 1214671

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 1004376

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 910630

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 899557

Способ получения у.^-азобис-с^-валеролактона) // 321115

ÐÐ°ÑÐµÐ½Ñ 208573 // 208573

ÐÐ°ÑÐµÐ½Ñ 160508 // 160508

Способ получения гомопилоповой кислоты // 72543

Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний // 2785126

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтическую композицию на их основе. В формуле I Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N; L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b- или -S(O)2NR6c-; R1 представляет собой H; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, указанными в формуле изобретения; C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним OH или C1-4 алкокси, октадейтериоморфолин-4-ил или 4-9-членный моноциклический, или спиробициклический, или мостиковый, или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, или два, или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной-тремя независимо выбранными группами R11; R11 независимо представляет собой: OH, CN, галоген, -NR8aR8b, C3-7 циклоалкил, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, C1-4 алкокси или R9aR9b, C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси, 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, -C(=O)OC1-4алкил или -NR8cC(=O)OC1-4алкил; R2 представляет собой галоген или C1-4 алкил; n равен 0 или 1; L2 представляет собой O или -NR4-; R3 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена или C3-7 циклоалкила, фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 4-9-членный моноциклический или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или 4-10-членный моноциклический или мостиковый циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b; R4 представляет собой H, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4 алкокси, или C3-7 циклоалкил; R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3; каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила; каждый R7a и R7b независимо выбран из H или C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; каждый R6a, R6b, R6c, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a и R10b независимо выбран из H или C1-4 алкила.