Способ получения бензимидазолов




Владельцы патента RU 2789332:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения бензимидазолов указанной формулы, где R = H, Me, Etn, Prn. Способ заключается во взаимодействии о-фенилендиамина с н-спиртами С1-С4 при использовании в качестве катализатора FeCl3⋅6H2O, или FeCl3, или FeCl2⋅4H2O, или Fe(C5H5)2, или Fe(acac)3, или Fe(OAc)2, или Fe2(CO)9 при мольном соотношении [катализатор]:[о-фенилендиамин]:[спирт]:[СCl4]=1-2:100:1875-7500:1875-3750 при температуре 120-130°С в течение 1-4 ч в среде CCl4. Предлагаемый способ позволяет получать бензимидазолы указанной формулы в более мягких условиях и с уменьшенным временем протекания реакции в присутствии доступного и недорогого железосодержащего катализатора с высоким выходом - 97-98%. 1 табл., 15 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения бензимидазолов.

Бензимидазолы являются важным классом органических соединений в медицинской химии, обладающих широким спектром фармакологической активности. Производные бензимидазола применяются в качестве фармацевтических препаратов (дибазол, омепразол, мебендазол и др.) [C.S. Law, K.Y. Yeong // Chem. Med. Chem. 2021, 16(12), 1861-1877; R.S. Keri, A. Hiremathad, S. Budagumpi, B. M. Nagaraja // Chem Biol Drug Des 2014, 86(1), 19-65; K. Barot, S. Nikolova, I. Ivanov, M. Ghate // Mini-Rev. Med. Chem., 2013, 13(10), 1421-1447; N.R. Candeias, L.C. Branco, P. M.P. Gois, C.A.M. Afonso, A.F. Trindade // Chem. Rev. 2009, 109, 2703-2802]. Ряд бисбензимидазолов обладают выраженной противоопухолевой активностью [F.A. Tanious, D. Hamelberg, C. Bailly, A. Czarny, D.W. Boykin, W.D. Wilson // J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 143-153; J. Valdez, R. Cedillo, A.H. Campos, L. Yepez, F.H. Luis, G.N. Vazquez, A. Tapia, R. Cortes, M. Hernandez, R. Castillo // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2221 - 2224; T. Fekner, J. Gallucci, M.K. Chan // J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 223 - 236.].

Согласно литературным данным, основные методы получения бензимидазолов - реакция о-фенилендиамина с CO2/H2 и конденсация о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами, с ортоэфирами, альдегидами и спиртами [D.W. Hein, R.J. Alheim, J.J. Leavitt // J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427 - 429; Z. H. Zhang, J. J. Li, Y. Z. Gao, Y. H. Liu // J. Heterocycl. Chem. 2007, 44(6), 1509-1512; S. Shyshkanov, T. Nguyen, F. M. Ebrahim, K. Stylianou, P. Dyson // Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58(16), 5371-5375; J. Penieres-Carrillo, H. Ríos-Guerra, J. Pérez-Flores, B. Rodríguez-Molina, Á. Torres-Reyes, F. Barrera-Téllez, R. Luna-Mora // J. Heterocycl. Chem. 2019, 57(1), 436-455; K. Selvam, M. Annadhasan, R. Velmurugan, M. Swaminathan // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2010, 83(7), 831-837].

Одним из наиболее привлекательных методов получения бензимидазолов является конденсация о-фенилендиамина с доступными спиртами.

Известен метод получения бензимидазолов, основанный на реакции о-фенилендиамина с алифатическими спиртами (этанол, н-пропанол, н-бутанол) в присутствии композитного катализатора Ag-TiO2/глина под воздействием «solarlight» (интенсивность солнечного света (1100©100 люкс, цифровой люксметр LTLutron LX10/A) и УФ-излучения в многоламповом фотохимическом реакторе Heber (модель HML-MP88), оснащенном 8 лампами (365 нм) [K. Selvam, M. Annadhasan, R. Velmurugan, M. Swaminathan // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2010, 83(7), 831-837]. Все реакции проводили при мольном соотношении о-фенилендиамин : спирт = 1:2 в 25 мл ацетонитрила с использованием 200 мг катализатора Ag-TiO2/глина (5%) в условиях аэрации (скорость потока воздуха = 8,1 мл/с). Наряду с целевым бензимидазолами образуется 2,2'-диаминоазобензол.

Осуществлен метод получения бензимидазолов реакцией о-фенилендиамина с метанолом, который находится в свехкритических условиях [Z. Sun, G. Bottari, K. Barta // Green Chem. 2015, 17(12), 5172-5181]. Продуктами реакции являются целевой бензимидазол и N-метилбензимидазол (1:1,3). Реакцию проводили в микрореакторе Swagelok из нержавеющей стали (10 мл). В реактор загружали 1 ммоль о-фенилендиамина (0,108 г) и 3 мл метанола (реагент и растворитель), добавляли 50 мг катализатора Cu-PMO (легированные медью пористые оксиды металлов). Реакцию проводили при температуре 250°С в течение 6 ч. После реакции катализатор отделяли от реакционного раствора центрифугированием и последующей декантацией, дополнительно промывали метанолом, затем ацетоном.

Известен метод синтеза 2-пропилбензимидазола из о-фенилендиамина и бутанола под действием катализатора Au-CeO2 [V.R. Ruiz, A. Cormaand, M. J. Sabater. // Tetrahedron. 2010, 66, 730-735]. В автоклав загружали 1 мл трифтортолуола, добавляли 1 ммоль (0,074 мл) спирта и катализатор (0,5 мол. %). Реакционную смесь нагревали при 90°С при непрерывном перемешивании в атмосфере кислорода (p(O2) = 0,5 МПа). Затем, после почти полного расходования исходного спирта, добавляли 1 ммоль (0,108 г) 1,2-фенилендиамина и нагревание продолжали до полного расходования диамина.

Предложен метод синтеза бензимидазолов реакцией о-фенилендиамина с метанолом и этанолом в присутствии родийсодержащего катализатора [S. Sharma, A. Sharma, P. Das // Adv. Synth. Catal. 2018, 361(1), 67-72]. Эксперименты проводились в автоклаве для гидротермального синтеза с тефлоновым покрытием, при температуре 130°C, в течение 48 ч. В автоклав загружали о-фенилендиамин, Rh@PS (полистирольная основа) (3 мол.%), 3 мл этанола, K2CO3 и 1,4-диоксан в качестве сорастворителя. Выход бензимидазола и 2-метилбензимидазола составил 97 и 98%, соответственно.

Известен метод синтеза производных бензимидазола взаимодействием о-фенилендиамина со спиртами (этанол, н-пропанол, н-бутанол) под действием платиносодержащего катализатора [Y. Shiraishi, Y. Sugano, S. Tanaka, T. Hirai // Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49(9), 1656-1660]. Реакцию проводили в стеклянной трубке из пирекса (20 см3). В трубку помещали 2,16 г (20 ммоль) о-фенилендиамина, 10 мл спирта и 10 мг катализатора. Затем пробирку продували N2 и подвергали фотооблучению ксеноновой лампой (2 кВт, UshioInc., интенсивность света 18,2 Вт⋅м2 при 300-400 нм) при перемешивании на магнитной мешалке при 30°С.

Недостатки методов

1. Применение дорогостоящих катализаторов (иридиевые, родиевые, платина-, золотосодержащие катализаторы, Ag-TiO2/глина);

2. Высокая температура реакции (до 250°С);

3. Длительность реакции (до 48 ч);

4. Низкий выход бензимидазолов и низкая селективность;

5. Применение токсичного растворителя ацетонитрила, который также входит в список прекурсоров;

6. Образование большого количества неорганических отходов из-за использования KOtBu, K2CO3;

7. Трудность масштабирования при применении УФ-облучения.

8. Необходимость поддержания высокой температуры и давления при использовании сверхкритического метанола.

Задачей предлагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных и дешевых железосодержащих катализаторов - FeCl3⋅6H2O, Fe(acac)3.

Сущность способа заключается во взаимодействии о-фенилендиамина со спиртами, а именно с метанолом, или этанолом, или н-пропанолом, или н-бутанолом под действием следующих железосодержащих катализаторов: FeCl3⋅6H2O, FeCl3, FeCl2⋅4H2O, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9. Продуктами конденсации о-фенилендиамина со спиртами являются 2-замещенные бензимидазолы, выходы которых составили 50-98%. Синтез проходит при мольном соотношении [катализатор]:[о-фенилендиамин]:[СCl4]:[спирт]= 1-2:100:1875-7500:1875-3750, при 120-130°С в течение 1-4 ч в среде CCl4. При 120°С и продолжительности реакции 3 ч и следующих соотношениях катализатора и реагентов [FeCl3⋅6H2O или Fe(acac)3]:[о-фенилендиамин]:[СCl4]:[спирт]= 1:100:7500:3750 выход 2-замещенных бензимидазолов достигает 97-98%. В отсутствие катализатора реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа .

Для получения бензимидазолов из о-фенилендиамина и спиртов используют железосодержащий катализатор и реакцию проводят в среде ССl4, который является и реагентом, и растворителем.

Преимущества предлагаемого метода .

1. Высокий выход целевых продуктов.

2. Доступность и дешевизна катализатора.

3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=10 мл), помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) при регулируемом нагреве при перемешивании.

В ампулу загружали 0,005 ммоль катализатора (Fe(acac)3 (0,0018 г), 0,0005 моль о-фенилендиамина (0,054 г), 0,04 моль этанола (2,2 мл), 0,02 моль СCl4 (1,8 мл). Запаянную ампулу поместили в автоклав, автоклав герметично закрыли и нагревали при перемешивании при 120°С в течение 3 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовывали 10 мас.% NaHCO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 15-20 мин), органический слой экстрагировали этилацетатом и отфильтровывали. Растворители отгоняли на роторном испарителе. Затем продукт выделяли колоночной хроматографией (SiO2, элюент - гексан-этилацетат (70:30)).

После отгона этилацетата на роторном испарителе конверсия исходного о-фенилендиамина составила 100%, выход 2-метилбензимидазола - 98%. Результаты приведены в таблице.

ПРИМЕР 2-4. Аналогично примеру 1, но вместо этанола использовали 0,04 моль следующих спиртов: метанол (1,6 мл), н-пропанол (3 мл), н-бутанол (3,7 мл).

ПРИМЕРЫ 5-10. Аналогично примеру 1, но в качестве катализаторов использовали 0,005 ммоль FeCl3 (0,0008 г), FeCl2⋅4H2O (0,0010 г), Fe(C5H5)2 (0,0009 г), Fe(OAc)2 (0,0008 г), Fe2(CO)9 (0,0018 г) и FeCl3⋅6H2O (0,0014 г).

ПРИМЕРЫ 11-13. Аналогично примеру 1, при разных соотношениях катализатора и реагентов и продолжительности реакции.

ПРИМЕРЫ 14, 15. Аналогично примеру 10, при разных соотношениях катализатора и реагентов и температуре реакции.

Строение полученных бензимидазолов доказано методами ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, HRMS, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

Бензимидазол.

Выход 97%, тв., т.пл. 170-171°С {т.пл. 171°С [W. Sun, X. Chen, Y. Hu, H. Geng, Y. Jiang, Y. Zhou, Y. Hu // Tetrahedron Lett. 2020, 61(43), 152442]}. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 7.09 с (1H, NH); 7.66-7.70 м (2H, С4,7H), 7.26-7.31м (C5,6H). Спектр ЯМР 13С δ, м.д.: 140.57 (C2), 137.26 (C3a, 7a), 115.45 (C4,7), 123.10 (C5,6). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)):118 (100) [М]+, 91(40), 64 (20).

HRMS (ESI-MS) m/z: [M+H]+ рассчитано для C7H6N2: 119.0610, найдено: 119.0604.

2-Метилбензимидазол.

Выход 98%, тв., т.пл. 176-177°С {т.пл. 176- 177°С [B. Raju, N. Theja, Dharma; J. Kumar // Synth. Commun. 2009, 39(1), 188]}. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 2.68 с (3H, C8H3); 7.7 с (1H, NH); 7.57-7.59 м (2H, С4,7H), 7.25-7.27 м (C5,6H). Спектр ЯМР 13С δ, м.д.: 150.77 (C2), 137.66 (C3a, 7a), 114.4 (C4,7), 122.68 (C5,6), 14.65 (C8). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)):132 (100) [М]+, 131 (75), 104 (10), 92 (10), 64 (15).

HRMS (ESI-MS) m/z: [M+H]+ рассчитано для C8H9N2: 133.0766, найдено: 133.0780.

2-Этилбензимидазол.

Выход 98%, тв., т.пл. 175-176°С {т.пл. 175°С [M. Zuo, W. Guo, Y. Pang, R. Guo, C. Hou, S. Sun, W. Chu // New J. Chem. 2020, 44(34), 14490-14495]}. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1.46 т (3H, C9H3, J 8 Гц), 3.05 к (2H, C8H2CH3, J 8 Гц), 8.2 с (1H, NH), 7.58-7.60 м (2H, С4,7H), 7.22-7.25 м (C5,6H). Спектр ЯМР 13С δ, м.д.: 156.63 (C2), 137.94 (C3a,7a), 114.5 (C4,7), 122.39 (C5,6), 22.41 (C8), 12.49 (С9). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 146 (60) [М]+, 145 (100), 131 (20), 92 (10), 63(5).

HRMS (ESI-MS) m/z: [M+H]+ рассчитано для C10H12N2: 147.0922, найдено: 147.0923.

2-Пропилбензимидазол.

Выход 98%, тв., т.пл. 152-153°С {152-153°С [R. Seka, R. H. Muller // Monatsh. Chem. 2017, 97-105]}. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.99 м (3H, C10H3), 1.86-1.99 м (2H, C9H2CH3), 3.00 т (2H, C8H2CH2CH3, J 8 Гц), 8.19 с (1H, NH), 7.56-7.62 м (2H, С4,7H), 7.20-7.28 м (C5,6H). Спектр ЯМР 13С δ, м.д.: 154.89 (C2), 137.33 (C3a, 7a), 114.46 (C4,7), 122.71 (C5,6), 30.76 (C8), 21.64 (С9), 13.92 (С10). Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 160 (30) [М] +, 132 (100), 118 (5), 104 (5), 77 (8).

HRMS (ESI-MS) m/z: [M+H]+ рассчитано для: C10H12N2: 161.1079 найдено: 161.1094.

Примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица
Синтез 2-замещенных бензимидазолов реакцией о-фенилендиамина со спиртами под действием железосодержащих катализаторов
№
п/п		 ROH Катализатор Мольные соотношения
[кат]:[о-фенилендиамин]:
[ROH]:[CCl4]		 Т, ˚С Время, ч Конверсия, % Выход, %
1 EtOH Fe(acac)3 1:100:7500:3750 120 3 100 98
2 MeOH -«- -«- -«- -«- -«- 97
3 PrnOH -«- -«- -«- -«- -«- 98
4 BunOH -«- -«- -«- -«- -«- 98
5 EtOH FeCl3 -«- -«- -«- 100 97
6 -«- FeCl2·4H2O -«- -«- -«- 83 80
7 -«- Fe(C5H5)2 -«- -«- -«- 72 70
8 -«- Fe(OAc)2 -«- -«- -«- 66 64
9 -«- Fe2(CO)9 -«- -«- -«- 65 63
10 -«- FeCl3.6H2O 1:100:7500:3750 -«- -«- 100 98
11 -«- Fe(acac)3 2:100: 3750:1875 -«- -«- 98 87
12 -«- -«- 2:100:7500:3750 -«- 4 100 80
13 -«- -«- -«- -«- 1 53 50
14 -«- FeCl3.6H2O 2:100:1875:1875 -«- 3 98 82
15 -«- -«- 1:100:7500:3750 130 -«- 100 75

Способ получения бензимидазолов общей формулы

,

где R = H, Me, Etn, Prn,

каталитической циклоконденсацией о-фенилендиамина с н-спиртами С1-С4, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют FeCl3⋅6H2O, или FeCl3, или FeCl2⋅4H2O, или Fe(C5H5)2, или Fe(acac)3, или Fe(OAc)2, или Fe2(CO)9, реакцию проводят при мольном соотношении [катализатор]:[о-фенилендиамин]:[спирт]:[СCl4]=1-2:100:1875-7500:1875-3750, при температуре 120-130°С в течение 1-4 ч в среде CCl4.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1-геранилбензимидазола, который является экологически безопасным инсектицидом, применяемым для защиты растений. Способ включает реакцию мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, с образованием геранилдиалкиламина, кватернизацию его этил- или метилйодидом и взаимодействие полученной четвертичной аммониевой соли с бензимидазолом в присутствии Na2HPO4 или NaH2PO4 и палладиевого катализатора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к циклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой –C(O)NH- или –NHC(O)-; R1 выбран из (C1–C4)алкила, галоген(C1–C4)алкила, циклобутила, тетрагидрофуранила, (C1–C4)алкокси, -N((C1–C3)алкил)2, -(C1–C3)алкил-O-(C1–C2)алкила, -C(O)O(C1–C2)алкила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно замещен C(=O)OMe, -CN или 1 галогеном; L2 представляет собой CH2 или CHMe; Cy1 выбран из фенила, пиридила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, которые независимо выбирают из R5; Cy2 выбран из гетероциклических структур, указанных в п.

Изобретение относится к способу получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола и может быть использовано в химической промышленности. Указанный способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола из изопрена включает аллилирование бензимидазола, отличается тем, что изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемому Pd(acac)2 - Ph3P в растворе ТГФ, затем проводят кватернизацию полученного N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диалкиламина действием этил- или метилйодида с образованием соответствующего йодида N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)триалкиламмония, действием которого на бензимидазол в присутствии K3PO4 и палладиевого катализатора Pd(dba)2 в растворе ДМСО получают целевой 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазол.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы IA1a или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 2-8; p равно 1; q равно 0; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена; алкокси, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, незамещенного или замещенного фенилом; или где n равно 0; p равно 0; q равно 1; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород или галоген; и R5 обозначает алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, фенокси или алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, замещенный фенилом.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1-геранил-2-метилбензимидазола, включающему аллилирование 2-метилбензимидазола. Согласно предложенному способу сначала осуществляют взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, затем - кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и проводят аллилирование 2-метилбензимидазола образовавшимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии гидрида натрия и палладиевого катализатора, получая целевой 1-геранил-2-метилбензимидазол.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает производные бензимидазола формулы (I), способы их получения, промежуточные соединения формул (IA), (IC), (ID), фармацевтическую композицию, способ ингибирования и применение. В формуле (I) кольцо А выбрано из группы, состоящей из фенила, пиперидинила и тиенила; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и C1-6 алкила; R4 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, циано и -NR11R12, при этом указанный C1-6 алкокси возможно замещен C1-6 алкоксигруппами в количестве от одной до трех; R5a представляет собой водород; R5b выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, гидрокси, C1-6 гидроксиалкила, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 и -(CH2)xNR11R12, при этом указанный C1-6 алкил возможно замещен одним морфолинилом; или R5a и R5b вместе образуют R6 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и -NR11R12, при этом указанный C1-6 алкил возможно замещен группами в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси и 3-6-членного циклоалкила; R7 в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галогена; R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6 алкила; R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила и 5-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, представляющих собой N и О, при этом указанный C1-6 алкил и 5-членный гетероарил, каждый, возможно замещен C1-6 алкильными группами в количестве от одной до трех; R10 представляет собой атом водорода; R11 и R12 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила и 3-6-членного циклоалкила; n, s, х равно 0, 1, 2, 3 или 4.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-07-13 2023-02-01T13:20:19
Наверх