Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола



Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола
Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола
Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола

 


Владельцы патента RU 2605423:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1-геранил-2-метилбензимидазола, включающему аллилирование 2-метилбензимидазола. Согласно предложенному способу сначала осуществляют взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, затем - кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и проводят аллилирование 2-метилбензимидазола образовавшимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии гидрида натрия и палладиевого катализатора, получая целевой 1-геранил-2-метилбензимидазол. Технический результат: разработан экологичный и технологичный способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола. 4 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Изобретение относится к химии терпеновых соединений, точнее к способу получения бензимидазолилзамещенного терпена, конкретно 1-геранил-2-метилбензимидазола формулы 1 (CAS No. 82682-54-0), представляющего собой экологически безопасный инсектицид ювеноидного типа.

Соединение 1 относится к терпеновым производным и является известным препаратом, обладающим рострегулирующей активностью в отношении насекомых-вредителей, который широко применяется для защиты растений.

Известно, что соединение 1 ингибирует in vitro хитинсинтетазу [Cohen Е., Kuwano Е., Eto М. The use of Tribolium chitin synthetase assay in studying the effects of benzimidazoles with a terpene moiety and related compounds. Agric. Biol. Chem., 1984, 48 (6), 1715-1716; Cohen E. Chitin synthetase activity and inhibition in different insect microsomal preparations. Experientia, 1985, 41 (4), 470-472; Cohen E., Elster I., Chet I. Properties and inhibition of Sclerotium ralfsii chitin synthetase. Pesticide Science, 1986, 17 (2), 175-182] и проявляет высокую активность в отношении личинок рисового точильщика, ингибируя их дыхание, стимулируя развитие куколок и блокируя взаимодействие NADH и убихинона, т.е. действует по типу ротенона, перицидинов и убицидинов [Nakagawa Y., Kuwano Е., Eto М., Fujita Т. Effects of Insect-Growth-Regulatory Benzimidazole Derivatives on Cultured Integument of the Rice Stem Borer. Agric. Biol. Chem., 1985, 49 (12), 3569-3573]. Соединение 1 испытывали также против хлопковой тли (WO 2005108374), оно почти полностью ингибировало выход сосновой древесной нематоды Bursaphelenchus xylophilus (одного из наиболее опасных вредителей хвойных) из яиц, тогда как метопрен и экдизон были неэффективны [Shuto Y., Kuwano Е. and Watanabe Н. New hatching test for the pine wood nematode and the inhibitory effect of benzimidazole derivatives. Agric. Biol. Chem., 1989, 53 (6), 1711-1712].

Известен способ получения соединения 1 N-аллилированием 2-метилбензимидазола геранилхлоридом в ДМФА в присутствии гидрида натрия с выходом 79% (схема 1) [JP pat. Appl. №5921671 A; Kuwano Е., Sato N. Insecticidal Benzimidazoles with a Terpenoid Moiety. Agric. Biol. Chem., 1982, 46 (6), 1715-1716].

Указанный способ получения целевого соединения 1 принят в качестве прототипа.

Существенный недостаток прототипа - использование геранилхлорида, который, во-первых, характеризуется сильным слезоточивым и раздражающим кожу и дыхательную систему действием [ЛД50≤200 мг/кг (перорально) согласно www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB0135735.htm, что соответствует высокоопасным соединениям по классификации СанПиН 2.1.4.1074-01], а во-вторых, не является продуктом крупнотоннажного производства.

Задачей настоящего изобретения является разработка экологичного и технологичного способа получения 1-геранил-2-метилбензимидазола (1) из природного сырья, производимого в промышленных масштабах.

Задача решается заявляемым способом получения соединения 1, включающим N-аллилирование 2-метилбензимидазола геранил-аммониевыми солями (схема 2).

Заявляемый способ включает взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, при 50-60°C, кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и аллилирование 2-метилбензимидазола образующимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии гидрида натрия и палладиевого катализатора, в качестве которого используют Pd(dba)2, при 68-72°C, приводящее к получению целевого 1-геранил-2-метилбензимидазола (1).

На первой стадии реакцией мирцена (2) с диметиламином, диэтиламином, пиперидином или морфолином по описанным методикам - при катализе металлическим натрием в отсутствие растворителя при 50-60°C - получают геранилдиалкиламины 3а-3г с выходами 59-75% [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Annals New York Academy of Sciences, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Organic Syntheses, 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol. 8, 188-190)].

На второй стадии геранилдиалкиламины 3а-3г подвергают кватернизации этил- или метилйодидом в отсутствие растворителя при 20-25°C в темноте и получают соответствующие аммониййодиды 4а-4з с практически количественными выходами.

На третьей стадии проводят катализируемое Pd(dba)2 аллилирование 2-метилбензимидазола солями 4а-4з в смеси ТГФ и ДМФА при 67-72°C и получают целевой продукт - 1-геранил-2-метилбензимидазол (1) с выходами 80-85%. Использование палладиевого катализатора и мягкие условия реакции обеспечивают высокую изомерную чистоту целевого продукта - более 86%.

Общий выход 1-геранил-2-метилбензимидазола в расчете на исходный мирцен составляет 45-58%.

Заявляемый способ основан на использовании в качестве исходного вещества мирцена, выделяемого из растительного сырья в промышленных масштабах. Мирцен является нетоксичным соединением с ЛД50=5000 мг/кг (перорально) согласно www.xumuk.ru/encyklopedia/2631.html, что соответствует малоопасным соединениям по классификации СанПиН 2.1.4.1074-01.

Мирцен может быть исходным веществом и при получении аллилирующего реагента (геранилхлорида) в способе-прототипе: геранилхлорид синтезируют гидрохлорированием мирцена в дихлорметане газообразным хлористым водородом при катализе CuX (X=Cl, I) и аммониевой или фосфониевой солью. Недостатками такого способа получения геранилхлорида являются использование газообразного HCl, растворителя и трудности с удалением катализаторов - [FR pat. Appl. №2570371 А1 (1986); Bienayme Н., Ancel J.-E., Meilland P., Simonato J.-P. Rhodium(I)-catalyzed addition of phenols to dienes. A new convergent synthesis of vitamin E. Tetahedron Lett., 2000, 41 (18), 3339-3343].

Следует отметить также, что присоединение диалкиламина к мирцену протекает регио- и стереоселективно: получаемый продукт содержит более 90% геранилдиалкиламина [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Annals New York Academy of Sciences, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Organic Syntheses, 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol. 8, 188-190)]. Тогда как селективность гидрохлорирования мирцена значительно ниже: получаемый продукт содержит не более 60% геранилхлорида [Fr. 2570371 А1 (1986); Bienayme Н., Ancel J.-E., Meilland P., Simonato J.-P. Rhodium(I)-catalyzed addition of phenols to dienes. A new convergent synthesis of vitamin E. Tetahedron Lett., 2000, 41 (18), 3339-3343], что требует ректификации для выделения его в чистом виде [Panda Н. The Complete Technology Book on Natural Products (Forest Based). Delhi, India: Asia Pacific Business Press, 2002].

Техническим результатом изобретения является новый способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола (1) из доступного растительного сырья, который исключает применение токсичных реагентов.

Заявляемый способ обладает следующими преимуществами:

использует доступное и экологически безопасное исходное соединение - мирцен, который выделяют из растительного сырья, производимого в промышленных масштабах;

не требует применения токсичных реагентов, таких как геранилхлорид, необходимый для осуществления способа-прототипа;

все стадии осуществляют в мягких условиях - при комнатной температуре или 50-72°C и атмосферном давлении;

две стадии из трех проводят в отсутствие растворителей;

выход целевого продукта 1 на стадии аллилирования составляет 80-85%, а изомерная чистота - более 86%.

Таким образом, предлагаемый способ является более технологичным и экологичным, чем прототип.

Авторы настоящего изобретения исследовали активность соединения 1 в биологических испытаниях на большом мучном хрущаке Tenebrio molitor L. - основном вредителе хлебных запасов в Российской Федерации. Соединение 1 было протестировано на активность ювенильных гормонов на куколках большого мучного хрущака лабораторной разводки Всероссийского научно-исследовательского института химических средств защиты растений. Ювеноидный эффект для каждой особи оценивали в баллах по 9-балльной шкале Шмиалека, отражающей различные степени морфогенетических нарушений в процессе превращения куколок во взрослых жуков. Показано, что соединение 1 обладает высокой ювеноидной активностью в 5,0 балла (относительная ошибка 9,1%).

Газожидкостную хроматографию, используемую для определения чистоты полученных соединений, выполняли на хроматографе ЛХМ-8МД (5) со стальной колонкой 2000×3 мм с 15% СКТФТ-50 на хроматоне N-AW, газ-носитель - гелий. Спектры ПМР регистрировали на приборах Bruker Avance-300 и -400 с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе Analytical VG 70-70Е при 70 эВ и температуре ионного источника 150°C.

Заявляемое изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Получение 1-геранил-2-метилбензимидазола (1)

Пример 1

1.1. Геранилдиэтиламин (3б). Мелконарезанный металлический Na (0,142 г, 6,0 ммоль, 1,8 мол. %) добавляют в диэтиламин (35,5 мл, 0,344 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Через 50 мин к полученной смеси прибавляют мирцен (39,1 г, 0,287 моль) и нагревают при 53°C при перемешивании в атмосфере аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом, затем гексаном. Объединенные органические слои сушат Na2SO4. Растворители удаляют на роторном испарителе. Фракционная перегонка остатка в вакууме дает 36,7 г (61%) амина 3б с т. кип. 118-124°C/10 мм рт.ст.

1.2. Геранилдиэтилметиламмонийиодид (4е). К амину 3б (3,2 г, 15,3 ммоль) по каплям прибавляют метилйодид (1,14 мл, 18,4 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь выдерживают при 25°C в темноте 7 дней. Образовавшееся коричневое масло промывают гексаном методом декантации для удаления непрореагировавшего амина и избытка Mel. Получают 5,1 г (94%) соли 4е в виде вязкого масла.

Спектр ПМР (ДМФА-d7), δ, м.д. (J, Гц): 1,43 (т, 6Н, NCH2CH 3), 1,66 (с, 3Н, 8СН3), 1,72 (с, 3Н, СН3), 1,90 (с, 3Н, СН3), 2,25 (м, 4Н, 4СН2, 5СН2), 3,16 (с, 3Н, NCH3), 3,58 (к, 4Н, NCH2), 4,17 (д, 2Н, 1СН2, J=8,11), 5,16 (т, 1Н, 6СН, J=7,6), 5,55 (т, 1Н, 2СН, J=8,11).

1.3. 1-Геранил-2-метилбензимидазол (1). В атмосфере аргона соль 4е (1,9 г, 5,4 ммоль) суспендируют в ТГФ (12 мл), для растворения соли добавляют ДМФА (1 мл). К полученному раствору последовательно прибавляют 2-метилбензимидазол (0,71 г, 5,4 ммоль), Pd(dba)2 (0,16 г, 0,27 ммоль, 5 мол. %) и NaH (0,17 г, 7,0 ммоль). Гомогенную смесь кипятят в атмосфере аргона при перемешивании 61,5 ч. Полученный винно-красный раствор упаривают на роторном испарителе в вакууме сначала водоструйного, а затем масляного насоса, к остатку приливают воду и экстрагируют 2 раза эфиром. Органический слой сушат Na2SO4, эфир отгоняют. Выпавший осадок (0,3 г) отфильтровывают и промывают эфиром. Маточник упаривают и получают оранжевое масло (1,2 г, 83%), которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - диэтиловый эфир, при контроле элюированных фракций ТСХ на силуфольных пластинах. Анализ выделенного продукта методами капиллярной ГЖХ и ПМР-спектроскопии показывает, что он содержит 86,3% транс- и 6,4% цис-изомера 1-геранил-2-метилбензимидазола.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,62 (с, 3Н, 8СН3), 1,69 (с, 3Н, СН3), 1,91 (с, 3Н, СН3), 2,00-2,15 (м, 4Н, 4СН2, 5СН2), 2,64 (с, 3Н, 2′СН3), 4,76 (д, 2Н, 1СН2, J=6,17), 5,07 (т, 1Н, 6СН, J=6,29), 5,24 (т, 2СН, J=6,17), 7,27 (м, 3Н, 3′СН, 4′СН, 5′СН), 7,74 (м, 1Н, 6′СН). Масс-спектр, m/z (I/Imax): 268 (М+, 3,4), 253 (13,8), 225 (4,1), 211 (2,8), 200 (22,1), 185 (100), 172 (9,7), 159 (4,8), 146 (20,7), 132 (93,8), 121 (5,5), 104 (5,5), 91 (11,0), 83 (5,5), 79 (5,5), 69 (4,1), 55 (2,8), 41 (12,4).

Пример 2

2.1. Геранилдиметиламин (3а) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 15,5 г (0,344 моль) диметиламина, конденсированного после отгонки из раствора этанола. Выход амина 3а 30,7 г (59%), т. кип. 95-102°C/10 мм рт.ст.

2.2. Геранилтриметиламмониййодид (4д) получают, как описано в примере 1, п. 1.2.

2.3. 1-Гэранил-2-метилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4д, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 85%.

Пример 3

3.1. N-геранилпиперидин (3в) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 29,3 г (0,344 моль) пиперидина. Выход амина 3в 45,7 г (72%), т. кип. 112-116°С/1 мм рт.ст.

3.2. N-геранил-N-метилпиперидиниййодид (4ж) получают, как описано в примере 1, п. 1.2.

3.3. 1-Геранил-2-метилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 80%.

Пример 4

4.1. N-геранилморфолин (3г) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 30,0 г (0,344 моль) морфолина. Выход амина 3г 48 г (75%), т. кип. 118-123°С/1 мм рт.ст.

4.2. N-геранил-N-метилморфолиниййодид (4з) получают, как описано в примере 1, п. 1.2.

4.3. 1-Геранил-2-метилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 84%.

Пример 5. Определение инсектицидной активности соединения 1

Инсектицидную активность определяли при нанесении на последний сегмент абдомена куколки через 0-6 ч после отрождения 0,3 мкл 1%-ного ацетонового раствора, содержащего 10000 мг соединения 1 в 1 л. Испытания проводили на двух сериях по 20 особей в каждой. Эффект оценивали при отрождении имаго по 9-балльной шкале Шмиалека [Schmialek P.Z. Naturforsch., 1963, Bd. 18B, Nr. 7, S. 516]. Оценку 0 приписывали куколке, дающей нормальный имаго, оценку 9 - куколке, не дающей имаго и не отличающейся от исходной куколки. Промежуточные оценки соответствовали степени морфогенетических нарушений в превращении куколок в имаго.

После изучения морфологических изменений каждой особи среднюю оценку N в баллах определяли по формуле:

N=(x1·1+x2·2+x3·3+…+xn·n)/А,

где 1, 2, 3, …, n - оценка в баллах от 0 до 9;

x1, x2, x3, …, xn - число куколок, получивших соответствующую оценку;

А - общее число куколок.

По результатам биологических испытаний влияние соединения 1 в ацетоновом растворе в концентрации 10 г/л на активность ювенильного гормона было оценено 5,0 балла (из 9 возможных) с относительной ошибкой 9,1%.

1. Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола, включающий аллилирование 2-метилбензимидазола, отличающийся тем, что сначала осуществляют взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, затем - кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и проводят аллилирование 2-метилбензимидазола образовавшимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии гидрида натрия и палладиевого катализатора, получая целевой 1-геранил-2-метилбензимидазол.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие мирцена с диалкиламином осуществляют при 50-60°C.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что кватернизацию геранилдиалкиламина проводят при температуре 20-25°C.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве палладиевого катализатора для аллилирования 2-метилбензимидазола используют Pd(dba)2.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что аллилирование 2-метилбензимидазола проводят при 68-72°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 выбран из С 3-10циклоалкил-С1-6алкила, тетрагидропиранил-С 1-6алкила и тетрагидропиранила, где указанные С 3-10циклоалкил-С1-6алкил, тетрагидропиранил-С 1-6алкил и тетрагидропиранил, использованные в определении R1, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила; R 2 представляет собой С1-10алкил, где указанный С1-10алкил, использованный в определении R2, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила; R 3 выбран из -Н, С1-10алкила, С 2-10алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С1-6алкила, амино, С 1-6алкокси; или R3 представляет собой 2-аминоэтокси-этил или (2-гидроксиэтил)амино-этил; каждый из R8 и R9 представляет собой С1-10алкил; и R4 выбран из -Н и С1-10алкила.

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, представленным следующей формулой (I), или к его соли где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитро группы, ароматической группы, ароматической низшей алкилокси группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилокси группы, алкенильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы и низшей алкан-сульфонилкарбамоильной группы; r3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; и -Х- представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(V): Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью снижения уровня сахара в крови, на основе этого соединения.
Наверх