Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола



Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола
Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола
Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола
Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола
Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола

Владельцы патента RU 2713952:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола и может быть использовано в химической промышленности. Указанный способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола из изопрена включает аллилирование бензимидазола, отличается тем, что изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемому Pd(acac)2 - Ph3P в растворе ТГФ, затем проводят кватернизацию полученного N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диалкиламина действием этил- или метилйодида с образованием соответствующего йодида N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)триалкиламмония, действием которого на бензимидазол в присутствии K3PO4 и палладиевого катализатора Pd(dba)2 в растворе ДМСО получают целевой 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазол. Предложен новый эффективный способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола с высоким выходом и чистотой из доступного сырья, который не требует применения токсичных и взрывоопасных веществ. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к химии терпеновых соединений, а именно к способу получения бензимидазолилзамещенного терпена 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола формулы (1), обладающему инсектицидной активностью.

Соединение 1 относится к терпеновым производным нерегулярного строения, известно, что оно представляет собой экологически безопасный инсектицид (ювеноид), применяемый для защиты растений, имеются данные о рострегулирующей активности в отношении насекомых-вредителей вида Tenebrio Molitor L. [Petrushkina E.A., Polonic N.B., Ivanova G.B. Synthesis and juvenile hormone activity of benzimidazolylterpenes possessing a 2,7-dimethyloctane skeleton. // Pestic. Sci. - 1999. - Vol. 55. - Issue 6. - Р. 650-652].

Известен способ получения соединения 1, заключающийся во взаимодействии изопрена с бензимидазолом в присутствии каталитической системы Pd(acac)2 - Ph3P - Et3Al, в растворе ДМФА при 100°С в течение 10 часов (Схема 1). В результате образуется смесь соединения 1 и его изомера - 1-(2,7-диметил-1,7-октадиен-3-ил)бензимидазола - формулы (2), где (1):(2)=4:1. Целевой продукт 1 выделяют колоночной хроматографией на силикагеле [Петрушкина Е.А., Брегадзе В.В. Металлокомплексная теломеризация изопрена и бензимидазола. // Металлоорган. химия. 1991. Т. 4. №2. С. 473-474].

Недостатками этого способа, снижающими его технологичность, являются использование взрыво- и пожароопасного Et3Al, входящего в состав катализатора, необходимость хроматографического выделения целевого продукта и проведения реакции при высокой температуре.

Известен способ, где вместо Et3Al используют комплексные борогидриды, такие, как LiBH4, NaBH4, NaBH3CN, Me4NBH4, Me4NBH4⋅Al(BH4)3, которые намного менее пожароопасны, чем Et3Al, но в этом случае образуется сложная смесь пренил- и терпенилбензимидазолов (схема 2) [Петрушкина Е.А., Гавриленко В.В., Опруненко Ю.Ф., Ахмедов Н.Г. Контроль региоселективности теломеризации изопрена с бензимидазолом, катализируемой комплексами палладия // ЖОХ, 1996, Т. 66. №11, С. 1864-1870].

Реакции проводят в растворе ДМФА или МеОН при 100°С в течение 20 часов. Образующиеся при этом смеси содержат от 10 до 74% соединения 1. Выделение соединения 1 из этих смесей колоночной хроматографией представляет собой трудную задачу и существенно снижает выход.

Известен трехстадийный способ получения соединения 1 (Схема 3) [Петрушкина Е.А., Полоник Н.Б. Аллильное алкилирование бензимидазола, катализируемое комплексами палладия, Изв. Акад. наук., Сер. хим., 1999, №2, С. 357-360], который близок к заявляемому техническому решению по ряду существенных признаков и был выбран в качестве прототипа.

Способ-прототип включает следующие стадии:

(1) теломеризацию изопрена с пиперидином в растворе MeCN в присутствии катализатора Pd(acac)2 - Ph3P при 100°С в течение 30 часов, которая дает N-(2,7-диметил-2,7-октадиенил)пиперидин с селективностью 83% и выходом 87% (после ректификации выход снижается до 56%); (2) кватернизацию полученного N-(2,7-диметил-окта-2,7-диенил-1)пиперидина йодистым метилом в бензоле при комнатной температуре, проводимую в течение 24 часов с образованием N-(2,7-диметил-2,7-октадиенил)-N-метилпиперидиний йодида с выходом 96% и (3) взаимодействие N-(2,7-диметил-2,7-октадиенил)-N-метилпиперидиний йодида с бензимидазолом в смеси ТГФ-ДМФА в соотношении 6:1 в присутствии NaH и катализатора Pd(dba)2 при 69°С в течение 52 часов, которое дает смесь соединений 1 и 2 с общим выходом 87% и селективностью образования соединения 1 - 97,5%.

Существенным недостатком прототипа являются образование 17% изомеров на первой стадии, от которых приходится избавляться с помощью высокоэффективной ректификации, что снижает общий выход целевого продукта. Кроме того, на третьей стадии используется пожаро- и взрывоопасный гидрид натрия, и для ее проведения требуется длительное время (52 часа). Указанные недостатки снижают технологичность способа-прототипа.

Задачей настоящего изобретения является разработка экологичного и технологичного способа получения 1-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил) бензимидазола 1 из коммерчески доступного сырья.

Технический результат изобретения - новый способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил) бензимидазола из доступного сырья, который не требует использования токсичных и взрывоопасных веществ.

Задача решается заявляемым способом получения соединения 1 из изопрена, представленным на схеме 4.

Заявляемый способ включает аллилирование бензимидазола, причем сначала изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, таким, как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемому Pd(acac)2-Ph3P в растворе ТГФ, затем проводят кватернизацию полученного N-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил)диалкиламина действием этил- или метилйодида с образованием соответствующего йодида N-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил)триалкиламмония, действием которого на бензимидазол в присутствии K3PO4 и палладиевого катализатора Pd(dba)2 в растворе ДМСО, получают целевой 1-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил) бензимидазол.

При этом взаимодействие изопрена с диалкиламином осуществляют при 100°С в растворе ТГФ. Кватернизацию N-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил)диалкиламина проводят при температуре 20-25°С без растворителя.

Аллилирование бензимидазола проводят в растворе нетоксичного ДМСО, в качестве основания используют K3PO4, а в качестве палладиевого катализатора для аллилирования бензимидазола используют Pd(dba)2.

На первой стадии реакцией изопрена с диметиламином, диэтиламином, пиперидином, морфолином, при 100°С в растворе ТГФ и катализе системой Pd(acac)2 - Ph3P получают N-(2,7-диметилокта-2,7-диенил)диалкиламины с выходами 78-96% и 99%-й селективностью. При этом неожиданно оказалось, что применение в качестве растворителя ТГФ (вместо MeCN в прототипе) приводит к почти 100%-й селективности на этой стадии и высокому выходу. Известно, что в таких реакциях в качестве растворителя обычно используют ацетонитрил [Петрушкина Е.А., Брегадзе В.В. Теломеризация изопрена со вторичными аминами на комплексных палладиевых катализаторах // Металлоорган. химия, 1992, 5(5), 1161-1167; Keim W., Kurtz K., and М. Palladium catalyzed telomerization of isoprene with secondary amines and conversion of the resulting terpene amines to terpenols. // J. Mol. Catal, 1983. V. 20, 129-138; Keim W., M., Schieren M. Control of regioselectivity in the palladium catalyzed telomerization of isoprene with diethylamine; synthesis of a new head-to-head terpene amine. // J. Mol. Catal, 1983. V. 20, 139-151].

На второй стадии N-(2,7-диметилокта-2,7-диенил)диалкиламины подвергают кватернизации этил- или метилйодидом в отсутствие растворителя при 20-25°С в темноте и получают соответствующие аммоний йодиды 4а-4з с практически количественными выходами.

На третьей стадии проводят катализируемое Pd(dba)2 аллилирование бензимидазола солями 4а-4з в растворе ДМСО при 120°С в течение 9 часов в присутствии K3PO4 (вместо взрывоопасного гидрида натрия, используемого в прототипе) и получают целевой продукт 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)-бензимидазол 1 с выходом 72% и изомерной чистотой более 96%.

Общий выход целевого 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола 1 в расчете на исходный изопрен составляет 62%.

В заявляемом способе в качестве исходного сырья используют изопрен, который является многотоннажным продуктом нефтехимического синтеза. Следует отметить также, что теломеризация изопрена с диалкиламинами в предлагаемом способе протекает региоселективно: получаемый продукт содержит 99% N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диалкиламинов.

Заявляемый способ обладает следующими достоинствами: (а) способ позволяет получать целевой продукт из доступного исходного соединения - изопрена, который производится в промышленных масштабах; (б) способ не требует применения токсичных и взрывоопасных реагентов; (в) позволяет проводить одну стадию из трех в отсутствие растворителей без растворителя; (г) позволяет получать целевой продукт 1 с высоким общим выходом (62% в расчете на изопрен) и высокой изомерной чистотой, составляющей более 96%; (д) не требует ректификации промежуточного продукта, получаемого на первой стадии.

Таким образом, предлагаемый способ является более технологичным и экологичным, чем прототип.

Газожидкостную хроматографию, используемую для определения чистоты полученных соединений, выполняли на хроматографе ЛХМ-8МД (5) со стальной колонкой 2000×3 мм с 15% СКТФТ-50 на хроматоне N-AW, газ-носитель - гелий. Спектры ПМР регистрировали на приборах Bruker Avance-300 и -400 (растворитель CDCl3, внутренний стандарт ТМС). Хромато-масс-спектрометрический анализ выполняли на приборе Analytical VG 70-70Е при 70 eV и температуре ионного источника 150°С.

Заявляемое изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1

1.1. Взаимодействие изопрена с диметиламином: получение N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диметиламина (3а). В автоклав в токе аргона помещают 1 ммоль Pd(acac)2, 4 ммоль Ph3P, 25 мл абс. ТГФ, 200 ммоль изопрена и 100 ммоль диметиламина, выделенного из спиртового раствора и сжиженного при охлаждении. Автоклав нагревают при 100°С в течение 32 часов. Низкокипящие соединения удаляют в вакууме. Остаток перегоняют при т.кип. 85-88°С (3 мм рт. ст.). Получают 17,3 г (96%) амина (3а). Найдено, %: С 79,27; Н 12,68; N 7,53. C12H23N. Вычислено, %: С 79,49; Н 12,78; N 7,72.

1.2. Получение йодида N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)триметиламмония 4д. Смешивают 10 г (55 ммоль) амина (3а) и 8,5 г (60 ммоль) метилйодида, перемешивают в темноте при комнатной температуре. Через 3 дня образовавшийся желтый осадок промывают пентаном, отфильтровывают. Получают 16,1 г (91%) йодида 4д с т.пл. 158-160°С. Найдено, %: С 48,08; Н 8,02. C13H26IN. Вычислено, %: С 48,30; Н 8,10.

1.3. Получение 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола 1. В колбу помещают 8,7 г (27 ммоль) йодида 4д, 3,19 г (27 ммоль) бензимидазола и 0,8 г (1,35 ммоль) Pd(dba)2 и 5,7 г (27 моль) фосфата калия, затем добавляют 100 мл сухого диметилсульфоксида. Нагревают при перемешивании и 120°С в течение 9 часов. Реакцию контролируют методом ТСХ. Затем реакционную смесь выливают в воду, несколько раз экстрагируют серным эфиром, экстракт промывают водой. После высушивания эфирного раствора и удаления растворителя остаток перегоняют, т.кип. 168-172°С (1 мм рт. ст.). Получают 4,4 г продукта 1 (выход 64%). Полученное вещество анализируют методами MS-GC и ЯМР. Найдено, %: С 80,26; Н 8,68; N 10,78. C17H22N2. Вычислено, %: С 80,27; Н 8,72; N 11,01. Масс-спектр соединения 1 (m/z, I): 254 (15), 253 (20), 239 (27), 185 (24), 183 (58), 157 (24), 129 (33), 119 (66), 118 (100), 79 (34). 1Н ЯМР: δ (м.д.), J (Hz): 1,53 с; 1.68 с (6Н, 2аСН3, 7аСН3), 1,51 м (2Н, 5СН2), 2,01 м (4Н, 4СН2, 6СН2), 4,69 м (4Н, 1CH2, 8СН2), 5,46 т (1Н, 3СН, J=7.01), 7,36 м, 7,80 м (4Н, 4'СН-7' СН), 7,86 с (1Н, 1'СН).

1.4. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил) этилдиметилметил-аммония (4а) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 10 г (55 ммоль) амина 3а и 9,3 г (60 ммоль) этилйодида в количестве 16,5 г (89%).

Пример 2

2.1. Взаимодействие изопрена с диэтиламином: получение N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диэтиламина (3б). Получение соединения 3б проводят по методике, аналогичной описанной в примере 1.1, из 200 ммоль изопрена и 100 ммоль сухого диэтиламина, в присутствии 1 ммоль Pd(acac)2, 4 ммоль Ph3P, в 25 мл абс. ТГФ. Продукт перегоняют, т.кип. 69-70°С (1 мм рт. ст.), получая 19,6 г (94%) соединения 3б. Найдено, %: С 79,79; Н 12,91; N 6,46. C14H27N. Вычислено, %: С 80,31; Н 13,00; N 6,68.

2.2. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил) триэтиламмония 4б получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 11,5 г (55 ммоль) амина 3б и 9,3 г (60 ммоль) этилйодида. Выделяют 18,0 г (90%) йодида 4б с т.пл. 110-112°С. Найдено, %: С 52,62; Н 9,07;N 3,87 C16H32IN. Вычислено, %: С 52,60; Н 8,82; N 3,83.

2.3. 1-(2,7-Диметил-2,7-октадиен-1-ил) бензимидазол (1) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.3, из 8,7 г (27 ммоль) аммониевой соли 4б, 3,19 г (27 ммоль) бензимидазола в присутствии 0,8 г (1,35 ммоль) Pd(dba)2, и 5,7 г (27 ммоль) фосфата калия в 100 мл сухого диметилсульфоксида, в количестве 4,1 г (выход 60%).

2.4. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил) метилдиэтиламмония 4е получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 11,5 г (55 ммоль) амина 3б и 8,5 г (60 ммоль) этилйодида. Выделяют 16,8 г (87%) соли 4е.

Пример 3

3.1 Взаимодействие изопрена с пиперидином: получение N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)пиперидина (3в). Соединение 3в получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.1, из 200 ммоль изопрена и 100 ммоль сухого пиперидина, в присутствии 1 ммоль Pd(acac)2 и 4 ммоль Ph3P в 25 мл абс. ТГФ. Продукт перегоняют, т.кип. 121-123°С (1 мм рт. ст.), получая 21.2 г (96%) амина 3в. Найдено, %: С 80,85; Н 12,36; N 6,27. C15H27N. Вычислено, %: С 81,38; Н 12,29; N 6,32.

3.2. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)метилпиперидинаммония (4ж) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 12,1 г (55 ммоль) амина 3в и 8,5 г (60 ммоль) метилйодида. Выделяют 18,0 г (90%) соли 4ж с т.пл. 128-129°С. Найдено, %: С 52,45; Н 8,94; N 3,52; I 34,70. C16H30IN. Вычислено, %: С 52,89; Н 8,32; N 3,85; I 34,92.

3.3. 1-(2,7-Диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазол 1 получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.3, из 9,8 г (27 ммоль) аммониевой соли 4ж, 3,19 г (27 ммоль) бензимидазола в присутствии 0,8 г (1,35 ммоль) Pd(dba)2 и 5,7 г (27 моль) фосфата калия в 100 мл сухого диметилсульфоксида, в количестве 4,6 г (выход 72%).

3.4. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)этилпиперидинаммония (4в) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 12,1 г (55 ммоль) амина 3в и 8,5 г (60 ммоль) этилйодида. Выделяют 12,2 г (88%) соли 4в. Найдено, %: С 54,06; Н 8,64. C17H32IN. Вычислено, %: С 54,11; Н 8,55.

Пример 4.

4.1 Взаимодействие изопрена с морфолином: получение N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)морфолина (3г). соединение 3г получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.1, из 200 ммоль изопрена и 100 ммоль сухого морфолина, в присутствии 1 ммоль Pd(acac)2, 4 ммоль Ph3P, в 25 мл абс. ТГФ. Продукт перегоняют, т.кип. 113-116°С (1 мм рт. ст.), получая 22.3 г (98%) амина 3г. Найдено, %: С 75,25; Н 11,06; N 6,38. C14H25N. Вычислено, %: С 75,28; Н 11,28; N 6,27.

4.2. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)метилморфолинаммония (4з) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 12,3 г (55 ммоль) амина 3г и 8,5 г (60 ммоль) метилйодида. Выделяют 20,1 г (92%) соли 4з с т.пл. 110-111°С. Найдено, %: С 48,60; Н 7,72; I 33,92. C15H28INO. Вычислено, %: С 49,32; Н 7,72; I 34,73.

4.3. 1-(2,7-Диметилокта-2,7-диен-1-ил) бензимидазол 1 получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.3, из 9,9 г (27 ммоль) аммониевой соли 4з, 3,19 г (27 ммоль) бензимидазола в присутствии 0,8 г (1,35 ммоль) Pd(dba)2, и 5,7 г (27 моль) фосфата калия в 100 мл сухого ДМСО, в количестве 4,2 г (выход 61%).

4.4. Йодид N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил) этилморфолинаммония (4г) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.2, из 12,2 г (55 ммоль) амина 3г и 9,3 г (60 ммоль) этилйодида. Выделяют 18 г (90%) соли 4 г.

1. Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола из изопрена, включающий аллилирование бензимидазола, отличающийся тем, что изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемому Pd(acac)2 - Ph3P в растворе ТГФ, затем проводят кватернизацию полученного N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диалкиламина действием этил- или метилйодида с образованием соответствующего йодида N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)триалкиламмония, действием которого на бензимидазол в присутствии K3PO4 и палладиевого катализатора Pd(dba)2 в растворе ДМСО получают целевой 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазол.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие изопрена с диалкиламином осуществляют при 100°С в растворе ТГФ.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кватернизацию N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)диалкиламина проводят при температуре 20-25°С без растворителя.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы IA1a или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 2-8; p равно 1; q равно 0; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена; алкокси, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, незамещенного или замещенного фенилом; или где n равно 0; p равно 0; q равно 1; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород или галоген; и R5 обозначает алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, фенокси или алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, замещенный фенилом.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1-геранил-2-метилбензимидазола, включающему аллилирование 2-метилбензимидазола. Согласно предложенному способу сначала осуществляют взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, затем - кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и проводят аллилирование 2-метилбензимидазола образовавшимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии гидрида натрия и палладиевого катализатора, получая целевой 1-геранил-2-метилбензимидазол.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 выбран из С 3-10циклоалкил-С1-6алкила, тетрагидропиранил-С 1-6алкила и тетрагидропиранила, где указанные С 3-10циклоалкил-С1-6алкил, тетрагидропиранил-С 1-6алкил и тетрагидропиранил, использованные в определении R1, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила; R 2 представляет собой С1-10алкил, где указанный С1-10алкил, использованный в определении R2, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила; R 3 выбран из -Н, С1-10алкила, С 2-10алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С1-6алкила, амино, С 1-6алкокси; или R3 представляет собой 2-аминоэтокси-этил или (2-гидроксиэтил)амино-этил; каждый из R8 и R9 представляет собой С1-10алкил; и R4 выбран из -Н и С1-10алкила.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-09-18 2020-02-11T07:00:15
Наверх