Способ прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего возраста с гнойным менингитом

Изобретение относится к медицине, а именно к функциональным методам диагностики, и может быть использовано для прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего возраста с гнойным менингитом (ГМ). В остром периоде в первые 10 дней от начала заболевания проводят моноуральную одноэтапную стимуляцию короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ с использованием ушных телефонов. Определяют амплитуду визуализации VI пика. При значении амплитуды VI пика менее 0,09 мкВ прогнозируют развитие когнитивных нарушений после перенесенного гнойного менингита. Способ обеспечивает повышение точности прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста после перенесенного ГМ за счет оценки амплитуды визуализации VI пика. 3 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональным методам диагностики, и может найти широкое применение в клинической практике как в инфекционных стационарах, так и в неврологических отделениях, для прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста с гнойным менингитом.

Гнойные менингиты (ГМ) у детей являются ургентной неврологической патологией, характеризующейся синдромом интоксикации, общемозговой и менингеальной симптоматикой, тяжесть течения и развитие интракраниальных осложнений при ГМ коррелируют с неблагоприятным исходом в виде стойкого неврологического и когнитивного дефицита, что обусловлено повреждением паренхимы и оболочек головного мозга в остром периоде заболевания. Развитие когнитивных нарушений у детей, перенесших ГМ в раннем детском возрасте, зависит от вирулентности и вида инфекционного агента, компенсаторных возможностей макрорганизма, возраста и преморбидного фона (перинатальная патология центральной нервной системы или ЦНС увеличивает риск нарушения психоневрологического развития) пациента, а также от степени тяжести, сроков диагностики, своевременности и адекватности терапии заболевания. Под когнитивными нарушениями понимается нарушение сложных функций головного мозга (гнозис, праксис, память, речь, интеллект), обеспечивающих процесс рационального познания мира и целенаправленного с ним взаимодействия. Чаще всего у детей, перенесших ГМ, при нейропсихологическом тестировании определяются снижение произвольного внимания, кратковременной памяти, темпов психической активности. Когнитивные нарушения у детей требуют объективизации степени их выраженности (легкие, умеренные, тяжелые) путем использования различных диагностических нейропсихологических методик, выбор которых зависит, в первую очередь, от возраста ребенка (в частности, у детей раннего детского возраста используется метод «ГНОМ»). Крайне важным аспектом ведения пациентов в остром периоде ГМ является возможность прогнозирования когнитивных нарушений, развитие которых, в свою очередь, в дальнейшем может привести к существенному снижению качества жизни ребенка. Важным для формирования личности ребенка, его интеллектуального роста и поведения является нормальное развитие коммуникативной и познавательной функции речи, отставание в развитии речи, в том числе, могут быть обусловлены нарушением слуха (нейросенсорная тугоухость является одним из возможных осложнений ГМ). Для функциональной оценки проведения информации по слуховому нерву и проводящим стволовым путям используются акустические стволовые вызванные потенциалы (АСВП), которые являются эффективным способом ранней диагностики нейросенсорной тугоухости у детей с ГМ, однако их роль в прогнозировании когнитивных нарушений после перенесенного ГМ до настоящего времени не изучена.

Известен способ прогнозирования когнитивных нарушений в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы (патент №2470302 С1 от 20.12.2012), в котором предлагается определение нейротрофического фактора мозга в сыворотке крови, и при его значении до 600 мг/мл определяют высокий риск развития когнитивных нарушений. Недостатком данного метода является его инвазивность, исследование выполнено только на когорте взрослых пациентов, нет данных по чувствительности и специфичности выявляемых изменений, не используются нейрофизиологические методы исследования, соответственно данный метод невозможно использовать у детей с ГМ.

Известен способ использования АСВП у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) (Ефимов О.И., Ефимова В.Л., Рожков В.П., Рябчикова Н.А. Диагностическое значение акустических стволовых вызванных потенциалов мозга у детей с расстройствами аутистического спектра. Нейрокомпьютеры: разработка, применение. 2017;8:31-37). Авторами показано, что применение модифицированного стимула - короткого тонального сигнала (4 кГц) позволило по латентности VI пика (более 750 мс) установить замедление проведения слуховых сигналов у 76% детей с РАС. Авторы считают, что в патогенезе РАС важную роль могут играть нарушения обработки слуховых сигналов уже на уровне ствола мозга. Основным недостатком данного способа является отсутствие данных по исследованию показателей VI пика как у здоровых детей, так и у детей с ГМ, а также отсутствие данных по возможности использования данного метода для прогноза когнитивных нарушений.

Также известен способ оценки VI пика у детей с тяжелыми нарушениями речевого развития (как восприятие речи, так и речевое развитие) и РАС (Ефимова В.Л., Ефимов О.И., Николаева Е. И., Лысова И. А. Особенности акустических стволовых вызванных потенциалов у детей с рецептивными речевыми нарушениями. Вопросы психологии. 2019; 6:99-109). Проводился анализ VI пика с регистрацией АСВП по классической методике (в качестве стимуляции использовались щелчки), так и с использованием короткой тональной посылки, которая по частоте ближе к речевому диапазону. Авторами выявлена важная роль времени латентного периода пика VI справа: чем больше время латентного периода, тем хуже ребенок понимает речь и хуже развита его собственная речь, что предполагает нарушения на мезодиэнцефальном уровне. Основным недостатком, как и в предыдущем способе, является отсутствие данных по характеристике VI пика у здоровых детей и у детей с ГМ, также данный метод не обеспечивает точность прогноза речевых нарушений (нет данных по пороговому значению латентности, по чувствительности и специфичности выявляемых изменений).

Наиболее близким к предполагаемому способу аналогом является способ прогнозирования восстановления нарушенных функций после перенесенного острого бактериального менингита у детей (Войтенков В.Б., Вильниц А.А., Скрипченко Н.В. и др. Акустические стволовые вызванные потенциалы в прогнозировании восстановления нарушенных функций после перенесенного острого бактериального менингита у детей. Журнал инфектологии. 2016;8(3):53-58), где детям в остром периоде бактериального менингита проводят АСВП по стандартной методике с оценкой межпиковых интервалов I-III, III-V, I-V, амплитуды III, V пиков. Было определено, что замедление проведения по стволовым слуховым путям с удлинением продолжительности интервала I-III и I-V и снижение функциональной активности нейронов ядер стволового пути со снижением амплитуд III и V пиков при исследовании АСВП может применяться для прогнозирования характера течения периода восстановления у детей после перенесенного острого гнойного менингита. Недостатками способа являются отсутствие данных по VI пику у детей с ГМ, по чувствительности и специфичности выявленных изменений показателей АСВП в отношении прогноза психоневрологических осложнений в отдаленном периоде восстановления после перенесенного ГМ, соответственно данный метод не обеспечивает точности их прогноза. Стоит отметить, что в данной работе были получены данные по роли АСВП в прогнозировании неблагоприятного исхода, включавшего в себя сохранение выраженной атаксии, двигательного дефицита (парезов), симптоматической эпилепсии, интеллектуально-мнестических и речевых нарушений в периоде восстановления после перенесенного ГМ, соответственно комплексность подхода не позволяет использовать этот метод для прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста.

С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования когнитивных нарушений в остром периоде ГМ.

Технический результат, достигаемый в данном изобретении - повышение точности прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста после перенесенного ГМ за счет определения амплитуды визуализации VI пика.

Этот результат достигается тем, что путем проведения клинико-неврологического осмотра, выполнения нейровиуализации, акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП), у детей раннего детского возраста с гнойным менингитом, в остром периоде в первые 10 дней от начала заболевания проводят моноуральную одноэтапную стимуляцию короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ с использованием ушных телефонов, определяют амплитуду визуализации VI пика, и при значении амплитуды VI пика менее ≤0,09 мкВ прогнозируют развитие когнитивных нарушений

Занимаясь профессионально на протяжении многих лет диагностикой, лечением и прогнозированием исходов ГМ, мы обнаружили, что проведение клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации и выполнение АСВП в первые 10 дней ГМ с определением визуализации амплитуды VI пика повышает точность прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в восстановительном периоде после перенесенного ГМ. Возможность прогнозирования когнитивных нарушений в первые 10 дней от начала заболевания позволяет своевременно проводить коррекцию патогенетической терапии, что, в свою очередь, способствует минимизации степени выраженности когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ.

Авторами впервые были получены и проанализированы нормативные параметры латентности и амплитуды VI пика в группе здоровых детей, который регистрируется в 98% случаев. В норме средние значения амплитуды VI пика у здоровых детей в возрасте 1-3 года составили 0,22±0,13 мкВ, латентности, соответственно, 7,02±0,27 мс.

Впервые авторами было обнаружено, что у детей раннего детского возраста в остром периоде ГМ достоверно снижается амплитуда и увеличивается латентность VI пика. Было доказано, что визуализация VI пика в остром периоде ГМ коррелирует с коэффициентом психологического развития (КПР), полученным при оценке психоневрологического статуса ребенка раннего детского возраста по методу «ГНОМ» в периоде реконвалесценции при диспансерном наблюдении за пациентами, перенесшими ГМ (исследование выполнялось в 2 года и 6 месяцев). Впервые авторами была оценена прогностическая значимость амплитуды VI пика в отношении развития когнитивных нарушений после перенесенного ГМ у детей раннего детского возраста, получено пороговое значение амплитуды VI пика в остром периоде ГМ в отношении прогноза когнитивных нарушений, а также были рассчитаны чувствительность и специфичность обнаруженных изменений.

Выбор предлагаемых клинико-анамнестических и нейрофункциональных показателей не был очевидным и был получен экспериментальным путем. Было обследовано 120 детей, из них 32 ребенка в остром периоде ГМ (до 10 дней от начала заболевания, в среднем, 2-3 сутки после поступления в стационар, 4-6 сутки от начала заболевания) и 88 здоровых детей. Дети с ГМ были госпитализированы и обследованы в условиях реанимационного отделения (ОРИТ) ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Возраст детей с ГМ составил от 1 года до 2 лет, мальчиков 12, девочек 20, группа контроля была сопоставима по полу и возрасту. В клинико-неврологическом осмотре у всех детей с ГМ наблюдались общеинфекционная, общемозговая и менингеальная симптоматика. Диагноз «Гнойный менингит» был верифицирован с помощью лабораторных и нейровизуализационных методов (нейросонография, компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография). Всем детям были выполнены АСВП по стандартной методике путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов. Далее проводился анализ полученных пиков, а именно визуализация VI пика, показатели его латентности и амплитуды. VI пик не регистрировался в 40% случаев детей с ГМ (19 человек). Средние значения амплитуды VI пика составили 0,09±0,06 мкВ, латентности 7,8±0,63 мс. За детьми с перенесенным ГМ после выписки из стационара проводилось диспансерное наблюдение, в процессе которого для выявления и объективизации степени когнитивных нарушений в 2 года и 6 месяцев проводилось нейропсихологическое тестирование с использованием метода «ГНОМ», по результатам которого рассчитывался КПР. Далее были определены группы детей без признаков отставания в нейропсихологическом развитии (КПР 90-110 баллов) и группа детей с когнитивными нарушениями (КПР менее 80 баллов). Авторами была проведена статистическая обработка полученных данных с использованием t-критерия Стьюдента (программа Statistica 10) для оценки значимости разницы показателей между группой детей с ГМ и здоровыми детьми (при уровне р<005); ROC-анализа (MedCalc) с определением прогностической значимости показателей VI пика, их чувствительности и специфичности, предсказательной способности в отношении развития когнитивных нарушений у детей, а именно КПР менее 80 баллов по методу «ГНОМ» в возрасте 2 года 6 месяцев. В результате были получены достоверное снижение амплитуды и повышение латентности VI пика у детей в остром периоде ГМ. По данным ROC-анализа получено пороговое значение амплитуды VI пика (0,09 мкВ), которое с чувствительностью 90% и специфичностью 60% (площадь AUROC 0,7 или хорошая предсказательная способность модели) свидетельствует о развитии когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в период диспансерного наблюдения после перенесенного ГМ (КПР менее 80 баллов по методу «ГНОМ» в возрасте 2 года 6 месяцев) (фиг. 1).

Способ диагностики осуществляется следующим образом: детям в возрасте 1-2 лет в остром периоде ГМ в первые 10 дней от начала заболевания после проведения клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации, регистрируют АСВП по стандартной методике с применением двухканальной системы регистрации. Нижняя полоса пропускания частот прибора была установлена 100 Гц (для исключения медленноволновой составляющей электроэнцефалограммы), верхняя - 5 кГц, импеданс - не более 5 кОм. Короткие звуковые щелчки с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ подавались моноурально одноэтапно через ушные телефоны. Активные электроды располагались на сосцевидных отростках (точки M1 и М2). Референтный электрод располагался в точке Cz согласно Международной системе размещения электродов «10-20», заземляющий электрод - в точке Fpz. Эпоха анализа - 10 мс, число усреднений - 2000. Далее проводится анализ регистрации VI пика: его наличие, показатели латентности (мс) и амплитуды (мкВ). Амплитуда VI пика менее 0,09 мкВ в первые 10 дней от начала ГМ ассоциирована с развитием когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ (КПР менее 80 баллов к 2 годам и 6 месяцам; чувствительность 90%, специфичность 60%).

В доступной нам литературе подобных способов прогнозирования когнитивных нарушений у детей с ГМ не обнаружено. Новизна и неочевидность дополнительного анализа визуализации амплитуды VI пика, полученного в результате выполнения АСВП, позволяют нам представить способ, как заявочный материал на изобретение.

Эффективность предполагаемого способа прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста с ГМ может быть подтверждена следующими примерами.

Пример №1.

Пациент М., 1 год 10 месяцев, поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 2-е сутки от начала заболевания с жалобами на сонливость, вялость, вынужденное положение тела, лихорадку до 39,6°С. Ранний анамнез не отягощен. За два дня до поступления появилась лихорадка до 39,6°С, прием антипиретиков до 3-4 раз с минимальным эффектом, присоединилась рвота до 8 раз за сутки. За день до поступления сохранялась многократная рвота, появилась вынужденная поза, сонливость. Накануне поступления отмечалось нарастание сонливости, в связи с чем был госпитализирован по тяжести состояния в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). При клинико-неврологическом осмотре в день поступления: субфебрилитет 38,1°С, состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики (оглушение по шкале ком Глазго 13-14 баллов, резкоположительные менингеальные симптомы, признаков очаговой симптоматики не выявлено), объективный статус по возрасту. Лабораторно: лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до юных форм, анемия легкой степени, не требующая гемотрансфузии. По клинико-анамнестическим данным был установлен диагноз: «Бактериальный гнойный менингит неуточненной этиологии». Пациенту назначена антибактериальная, дегидратационная, нейрометаболическая, терапия, на следующий день после поступления (3-ий д.б.) в связи с нарастанием отека головного мозга планово переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), седатирован тиопенталом натрия 5 мг/кг/час. На 2-ой день госпитализации (4-ый д.б.) лабораторно (методом ПЦР крови и ликвора) подтверждена этиология заболевания - менигококк группы С. На 3-ий день госпитализации (5-ый д.б.) пациенту выполнена компьютерная томография головного мозга: «Картина неравномерного расширения субарахноидального пространства лобных и теменных долей вероятно воспалительного генеза». На 2-ой день госпитализации (4-ый д.б.) пациенту были выполнены АСВП путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых амплитуда VI пика составила 0,04 мкВ (фиг. 2). За время пребывания в стационаре получал комплексное лечение согласно клиническим рекомендациям по ведению детей с менингококковой инфекцией (в т.ч. инфузионная терапия по протоколу ОРИТ, респираторная поддержка в режиме нормовентиляции на фоне седации тиопенталом натрия, противоотечная, антибактериальная, антикоагуляционная, иммунокорригирующая, противовирусная, нейрометаболическая терапия). На ИВЛ находился 5 дней, на фоне проводимой терапии отмечалось улучшение состояния (регресс очаговой и менингеальной симптоматики, по данным нейросонографии регресс признаков отека головного мозга и внутричерепной гипертензии, также улучшение лабораторных показателей крови), на 11-ый день госпитализации был переведен в профильное отделение, продолжал получать плановую терапию, был выписан на 28 д.б. Во время диспансерного наблюдения в 2 года и 6 месяцев (через 8 месяцев после перенесенного ГМ) было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: КПР 75, нарушение нервно-психического развития в моторной, эмоционально-волевой, поведенческой сфере». У пациента отмечались когнитивные нарушения (задержка речевого развития, синдром дефицита внимания и гиперактивности), было рекомендовано обращение к детскому неврологу и психиатру, занятия с дефектологом.

Пример №2. Пациент Н., 1 год 11 месяцев, поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 3-е сутки от дебюта заболевания. Жалобы при поступлении: снижение аппетита, вялость, слабость, многократную рвоту, не приносящую облегчение, лихорадку до 39,9С. Ранний анамнез без особенностей. Известно, что за 10 дней до госпитализации перенес ОРВИ (слабовыраженные катаральные явления, субфебрильная лихорадка 1 день), лечился амбулаторно без назначения антибактериальной терапии, выписан с регрессом жалоб. Из анамнеза заболевания: за три дня до госпитализации утром мама отметила появление вялости и снижение аппетита, подъем температуры до субфебрильных цифр с некоторым улучшением на фоне приема антипиретиков. На следующий день повышение температуры до фебрильных цифр, затем утром в день госпитализации появилась многократная рвота, нарастание сонливости, в связи с чем госпитализирован по состоянию тяжести в ОРИТ. При поступлении в клинико-неврологическом осмотре: состояние тяжелое, температура 39,3°С, легкое оглушение, положительные менингеальные симптомы (Кернига, ригидность затылочных мышц). Медикаментозно седатирован. Лабораторно: нейтрофилез без лейкоцитоза, анемия легкой степени, увеличение С-реактивного белка до 140 г/л. По ПЦР крови выделен Haemoplilus influenzae. Установлен диагноз: «Генерализованная форма бактериальной инфекции (по ПЦР крови Haemoplilus influenzae) с преимущественным поражением ЦНС (бактериальный гнойный менингит), осложненным отеком головного мозга, внутричерепной гипертензией». По данным нейросонографии (3 д.б.) - без признаков патологических изменений, смещения срединных структур, нарушения проходимости ликворных путей, расширения желудочков на момент поступления, в динамике отмечалось некоторое расширение желудочков. УЗИ зрительных нервов с оболочками - без признаков расширения (до 5 мм с двух сторон). На 3-ий день госпитализации (6-ой д.б.) выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга: «MP-признаки менингита. Объемных образований головного мозга не выявлено». На 4-ый день госпитализации выполнены АСВП (7-ой д.б.) путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых с двух сторон VI пик не был зарегистрирован. Проводилась комплексная терапия (ИВЛ и медикаментозная седация, инфузионная, антибактериальная, противоотечная, иммунокрррегирующая, противовирусная, нейропротекторная, посиндромная терапия) с последующим постепенным улучшением состояния. Выписан на 29-ый день болезни с клинико-лабораторным улучшением. Во время диспансерного наблюдения в 2 года и 6 месяцев (через 7 месяцев после перенесенного ГМ) было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: КПР 70, нарушение нервно-психического развития в моторной, эмоционально-волевой, познавательной и поведенческой сфере». У пациента отмечалась задержка речевого и моторного развития, было рекомендовано обращение к детскому неврологу и психиатру, занятия с дефектологом.

Пример №3. Пациентка Л., 1 год 9 месяцев, поступила в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 2-е сутки от начала заболевания с жалобами на плохо купируемую антипиретиками лихорадку максимально до 40°С, нарастание вялости и сонливости, повторную рвоту. Ранний анамнез не отягощен, беременность и роды протекали без особенностей, росла и развивалась по возрасту. Из анамнеза заболевания известно, что первично появились жалобы на повышение температуры до фебрильных цифр, слабость и трехкратную рвоту, не приносящую облегчение, на 2 д.б. жалобы сохранялись, стала отказываться от еды, наросла сонливость, в связи с чем была госпитализирована. При поступлении: состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики (сознание в степени легкого оглушения, положительные менингеальные синдромы), синдрома интоксикации. По результатам клинико-неврологического осмотра и лабораторного обследования (синдром системного воспалительного ответа, в ликворе плеоцитоз 2805×106/л, ПЦР крови и ликвора - Менингококк группы С) был установлен окончательный диагноз «Менингококковая инфекция, генерализованная форма. Бактериальный гнойный менингит (ПЦР крови и ликвора)». По данным нейросонографии (2 сутки госпитализации) признаков патологических изменений, смещения срединных структур, нарушения проходимости ликворных путей, расширения желудочков не выявлено, По УЗИ зрительных нервов «зрительные нервы с оболочками не расширены, слева до 4,8 мм, справа до 4,6 мм». АСВП были выполнены на 2-е сутки госпитализации (3 д.б.) путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых с двух сторон зарегистрирован устойчивый VI пик амплитудой 0,53 мкВ (фиг. 3). На фоне комплексной терапии (антибактериальной, дегидратационной, нейрометаболической) отмечена положительная динамика в виде стабилизации состояния, санации ликвора. Пациентка выписана с клинико-лабораторным выздоровлением на 24 д.б. под диспансерное наблюдение по месту жительства. В 2 года и 6 месяцев было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: «КПР 100, нормальное нервно-психическое развитие». Психоневрологическое развитие соответствовало возрасту.

Таким образом, представленный способ демонстрирует свою информативность и достоверность даже в условиях ОРИТ на фоне тяжелого состояния пациента раннего детского возраста позволяет прогнозировать развитие когнитивных нарушений после перенесенного ГМ.

Данный способ может найти применение в широкой клинической практике для прогнозирования развития когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в остром периоде ГМ. Возможность прогнозирования когнитивных нарушений в первые 10 дней от начала заболевания позволяет своевременно проводить коррекцию патогенетической терапии, что, в свою очередь, способствует минимизации степени выраженности когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ и улучшению исходов заболевания.

Способ прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего возраста с гнойным менингитом, включающий проведение клинико-неврологического осмотра, выполнение нейровиуализации акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП), отличающийся тем, что в остром периоде в первые 10 дней от начала заболевания проводят моноуральную одноэтапную стимуляцию короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ с использованием ушных телефонов, определяют амплитуду визуализации VI пика, и при значении амплитуды VI пика менее 0,09 мкВ прогнозируют развитие когнитивных нарушений.