Способ получения производных 2-(галогенфениламино) имидазолина-2

 

оесо,сэ,, .„ е т ттттто--„=,-.

:.«ХЩ

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Соцнзлистическнв

Ресоталик

Зависимый от патента №

Заявлено 17.1Х.1968 (№ 1272886 23-4)

Приоритет 11.1П.1968 (№ ВП 12п, 130777, ГДР) Комитет оо аелвм изобретений и открытий ерн Совете Министров

СССР

088.8) Опубликовано 28.!Х 1970. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 2б.1,1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Дитер Леманн, Вернер Пепель, Готтфрид Фауст и Вернер Фидлер (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(ГАЛО ГЕНФЕНИЛАМИНО) ИМИДАЗОЛИНА-2

К

NH — C=N тз

Я

Ят

2,, ФМ вЂ” Сн, Ян — с, 1

R, NH-СН, Изобретение касается получения производных 2-(галогенфениламино) имидазолина -2, которые находят применение в медицинской п р ом ы шлеи ности.

13BccT01I способ получения производных 2(галогенфениламино) имидазолина - 2 путем взаимодействия 1-арил-3-нитрогуанидина с этилендиамином или его солью, например моно-п-толуолсульфонатом, в среде органического растворителя, например этанола, или без него при температуре кипения растворителя.

Выход дихлорфениламино-2-имидазолина составляет 33о о.

Для повышения выхода целевого продукта предлагается способ получения производных

2- (галогенфениламино) имидазолина - 2 общей формулы где один из остатков R>, R2 и R3 — атом галогена, а другие означают атом водорода и/или атом галогена, например С1, Br, I, заключающийся в том, что замещенный галогенфенилцнанамид общей формулы

5 где R, R и R имеют указанные значения, обрабатывают этилендиамином или его простой солью, например моно-и-толуолсульфонатом или моногидройодидом, в присутствии органического растворителя, например высшего спирта с более, чем тремя атомати углерода, или без него при 50 — 200 С, предпочтительно при 100 — 150 С. Простые соли этилендиамина желательно использовать в избыточном количестве, например в двукратном избытке. Выбирают такие органические растворители, которые при благоприятных реакционных температурах позволяют работать в гомогенной фазе.

20 При проведении реакции между галогенфенилцианамидом и этилендпамином или его простыми солями при отсутствии растворителей реакционные компоненты тщательно перемешивают, нагревают, причем реакция про25 текает особенно хорошо тогда, когда благодаря выбору соответствующей температуры получают гомогенный расплав. Такая температура лежит в пределах 80 — 150 С.

Реакцию между галогенфенилцианамидами

З0 и простыми солями этилендиамина предпочти283065 тельно осуществлять в присутствии растворителей.

Реакцию желательно вести так. Простую соль этилендиамина смешивают при нагревании (предпочтительно из расчета 2 — 3 лсоль простой соли этилендиаминя на 1 люль используемого галогенфенилцианамида) в присутствии высших спиртов с 4 — 7 атомами углерода или смеси этих спиртов с раствором галогепфенилциацамида в том же самом растворителе. Реакцию ведут при псремешивании смеси при 50 — 200 С, предпочтительно при

100 — 150 С, в течение 3 — 5 час. После охлаждения до комнатной температуры выпавшую смесь двойных и простых солей этилендиамина, примененного в избыточном количестве, отсасывают и растворитель удаляют путем дистилляции. Полученный остаток желтоватого цвета обрбатывают водным раствором соляной кислоты (целесообразно использовать кислоту с 50 /о -ной концентрацией) при нагревании до 100 С и затем отгоняют избыток соляной кислоты. Оставшийся осадок растворяют в органических растворителях, например в ацетоне, и при этом получают гидрохлориды производных 2- (галогенфенила мино) имидазолин-2, представляющие собой бесцветные вещества с высокой степенью чистоты. Путем промывания с помощью тех же самых растворителей получают гидрохлориды с 60 — 80 О/оным выходом из расчета на примененное количество галогенфенилцианамида и с такой высокой степенью чистоты, что дальнейшая очистка становится излишней. В случае необходимости гидрохлориды могут быть перекристаллизованы. Для перекристаллизации пригодны органические растворители, например спирты, но можно использовать также воду.

После выделения оснований из водных растворов гидрохлоридов с помощью щелочей эти основания могут быть перекристаллизованы из органических растворителей, например толуола или изопропанола, и затем снова переведены в соли.

Из реакционной смеси, полученной после охлаждения до комнатной температуры и после отделения выпавших солей этилендиамина, может быть также непосредственно получено основание, однако, и в этом случае рекомендуется отделять производное 2- (галогенфениламино) имидазолин-2 в виде гидрохлорида, так как именно на этой ступени возможно наиболее легкое отделение примесей. Выход производных имидазолин-2 благодаря обработке маточными растворами может быть увеличен максимально на 5 — 9 о/о от теоретического из расчета на примененное количество замещенного цианамида.

Предлагаемый способ прост в осуществлении и производные 2- (галогснфениламино) имидазолина-2 получаются с хорошим выходом.

В отличие от других способов, используемых для синтеза производных 2-замещснного имидазолина-2, необходимые соли, предпочтительно гидрохлориды, могут быть отделены в

65

45 таком чистом виде, что последующая очистка не нужна. Кроме того, примененные в избытке простые соли этилендиамина могут быть вновь получены без всяких трудностей.

П р и м ер 1. Готовят смесь из 8,5 г о-хлорфенилцианамида и 3,8 ял безводного этилендиа мина. После окончания бурно протекающей реакции прозрачную вязкую смесь нагревают в течение 1 «ас до 120 С. Продукт реакции растворяют при нагревании в этпловом эфире уксусной кислоты и после фильтрации еще неостывший раствор обрабатывают циклогексаном до тех пор, пока нс начнется кристаллизация. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 6 г (55О/о от теории) 2-о-хлорфениламипоимидязолина-2, с т, пл. 131 — 133 С.

П р и и е р 2. 91,5 г моно-и-толуолсульфопата этилендиамина растворяют при нагревании в 600 ял смеси технических спиртов (С.- — С,) и в полученный раствор добавляют раствор, приготовленный из 29,5 г 2,6дихлорфенилцианамида и 600 лл того же самого растворителя. Смесь нагревают на флегме в течение 5 час и затем выдерживают в течение 12 час при комнатной температуре. После выпадения кристаллов смесь, состоящую из избьггочного моно-и-толуолсульфоната этилендиамина и бис-и-толуолсульфоната этилендиамина, отсасывают и промывают эфиром. Затем фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 59,1t.ã разбавленной в соотношении 1:1 соляной кислоты и приблизительно в течение 5 мин нагревают на водяной бане. Затем в вакууме отгоняют избыточную соляную кислоту и остаток кипятят в 180 лл ацетона. После охлаждения гидрохлорид 2-(2,6 -дихлорфениламино) имидазолин-2 отсасывают, промывают ацетоном и сушат. Выход конечного продукта 29,8 г (71% от теоретического из расчета на примененное количество 2,6-дихлорфенилцианамида), т. пл.

305 — 310 С (разлож.) . Для выделения основания гидрохлорид растворяют в 150 .чл воды, отфильтрованный раствор подщелачивают натровым щелоком, при этом выпадает основание, т. пл. 141 — 143 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-(галогенфениламино) имидазолина-2 с применением этилендиамина или его простой соли, например моно-п-толуолсульфоната, при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, этилендиамин или его простую соль подвергают обработке замещенным галогенфенилциапямидом общей формулы

283065

Составитель Н. Филиппова

Редактор О. H. Кузнецова Текред Т. П. Курилко

Корректор В. И. Жолудева

Заказ 3913/13 Тираж 480 Подписное

ЦНИ11ПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр, Сапунова, 2 где один из остатков R„ R и R3 — атом галогена, а другие остатки означают атом водорода и/или атом галогена, например C), Вг, I, при 50 †2 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при 100 — 150 С.

3. Способ по и. 1, отлияиюшийся тем, что применяют избыток простой соли этплендиамина, например двукратный.

4. Способ по пп. 1 — 3, отлачаюа1ааоя тем, 5 что процесс ведут в среде органического растворителя, например высшего спирта с оолее чем тремя атомами углерода.