Способ получения производных 2-(галоид- фениламино)- имидазолина-2

 

О П И С А Н И Е 333761

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советокив

Социалистических

Ревпублин

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07(j 49/34

Заявлено 11 1Х.1968 (№ 1272883/23-4)

Приоритет 11.III.1968, № ВП 12п/130778, ГДР

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете 66инистоов

СССР

Опубликовано 21 111.1972. Бюллетень № 11

УДК 547.781.5.07(088.8) Дата опубликования описания 16Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Дитер Леманн, Вернер Пепель, Готтфрид Фауст и Вернер Фидлер (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ГАЛОИДФ ЕН ИЛАМИ НО)-ИМИДАЗОЛ И НА-2

R1 г уХ вЂ” СНз

NII — С, 83 хн — сн

B l

»»2 ФХН

NH- C

МН2

"з

Изобретение относится к способу получения производных 2- (галоидфениламино) -имидазолина-2, обладающих ценными фармакологи.ескими свойствами.

Известен способ получения производных 2ариламиноимидазолина-2 путем осуществления реакции между 1-арил-3-нитрогуанидинами и этилендиамином или его простыми солями. Нитропроизводные фенилгуанидина труднодоступны и, кроме того, в результате реакции в качестве побочных продуктов образуется смесь газов.

С целью упрощения процесса предлагается способ получения производных 2- (галоидфениламино) -имидазолина-2 общей формулы 1 где один из остатков Rl, R и R3 обозначает галоид, а остальные обозначают атомы водорода и/или атомы галогена, и его солей путем взаимодействия галоидпроизводных фенилгуанидина общей формулы II где Rl, R и R3 имеют приведенные выше значения, или их солей с неорганическими или органическими кислотами с этилендиамином или его простой солью, при нагревании до

100 — 200 С, предпочтительно при 130 — 150 С, в присутствии органических растворителей, например высших спиртов или их смесей.

Согласно предлагаемому способу соответственно замешенные гидрохлориды фенилгу10 анидина общей формулы II нагревают с избыточным количеством этилендиамина в присутствии растворителя до температуры 100—

200 С, предпочтительно 130 †1 С. После продолжающегося в течение нескольких часов

15 нагревания производится отгонка растворителя, и остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте. Этот кислый водный раствор с целью удаления из него органических побочных продуктов экстрагируют с по20 мощью органических растворителей, например бензола, толуола, этилацетата или простого эфира, и затем из водного кислого раствора путем подщелачивания выделяют основные компоненты.

25 Параллельно описанной реакции с этилендиамином происходит в зависимости от реакционной температуры отщепление фенилгуанидинов общей формулы II и превращение их в анилины, так что в результате этого получают

30 в качестве существенных побочных продуктов

333761

l5

20 апилины и непрореагпровавшис фспилгуа;тпдины общей формулы II.

Благодаря легкому выделен;но апттлинов из реакционной смеси и очень большим различиям в степени растворимости фенилгуанидинов общей формулы П и производных 2-(галоидфениламино) -имидазолина-2 оощей формулы 1 можно легко произвести отделение необходимых продуктов. Ероме того,;толучсппые вновь фенилгуапидины общей формулы II можно вновь использовать для проведения реакции. При осуществлении предлагаемого способа выход чистого основания после перекристаллизации составляет 30- — 35% от теории из расчета на прореагировавшее количество производного гуанидина.

Предлагаемая реакция может успешно осуществляться также при Отсутствиll раствОрителя.

Другой пример выполнения изобретения заключается в проведении реакции между фенилгуанидинами общей формулы II и простыми солями этилендиамина, например этилендиамин-п-толуолсульфонатом, причем также можно работать в присутствии растворителя или без него. Обработка полученных таким образом реакционных смесей, так же как и при реакции с гидрохлоридами фенилгуанидинов общей формулы II, производится с помощью этилендиамина.

Можно также осуществлять реакцию ме>кду производным фенилгуанидина общей форМу. irk II H этттлендиа>!Ином B пр!тсуTcTBklll Ilpkkблизительно одного эквивалента неорганической или органической кислоты из расчета на примененное количество производного гуа«идина общей формулы II.

Для осуществления предлагаемого способа

: особенно важно, чтобы в реакционной смеси . содержалось не более одного эквивалента <ислоты из расчета на примененное количество фенилгуанидина общей формулы II, так как в противном случае выход производных 2-(галоидфениламино) -имидазолина-2 зна !ительт!о снижается. В. отличие от этого пе имеет суще ственного значения, проводят ли реакцию между солью производного гуаппдипа и этилендиамином или же между производным гуанидина и простой соль!о этилендпампна.

: Особые преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что оп позволяет легко отделить и очистить коттечные продукты и избежать нежелаемого образования меркаптанов, «приспособттться» к данным технологи:ческим условпям и возвратить в неизменном виде исходный продукт в повторный цикл IlpGцесса..

Предлагаемый способ является новым сгособоъ! получения пропзводных 2-феппламипоимидазолина-2, успешно осуществление которого из-за известно!l петер.;!Остаб;тльностн галогепных производных аппл11па, к которы.;! также Относятся при 1епясмь:е фепилгуаииди ны общей формулы II, пе,-ьзя было предвидеть.

Пример 1. 48г гидрохлорида 2,6-дихлорфенилгуанидина и 12 г безводного этилендиамина в течение 20 час нагревают в 90 лтл изоамилового спирта до кипения. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. После экстракции этого раствора с помощью простого эфира проводят реакцию между водным раствором и разбавленным натровым щелоком. Полученное при этом бесцветное вещество в течение 10 мик нагревают в хлороформе на флегме. В результате получают 10 г труднорастворимого в хлороформе непрореагировавшего 2,6-дихлорфенилгуанидина. Раствор хлороформа концентрируют и Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества изопропанола (активный уголь). Получают 11,6 г 2-(2,6 -дихлорфениламино) -имидазолина-2. Выход 33,5% от теории из расчета на прореагировавший гидрохлорид 2,6-дихлорфенилгуанидина. Точка плавления 138 — 142 С.

Пример 2. Аналогично способу, описанному в примере 1, в результате продолжающегося в течение 20 час кипения 40,8 г 2,6дихлорфенилгуанидина и 46 г этилендиаминоп-толуолсульфоната, растворенных в 90 мл изоамилового спирта, получают наряду с 6,6 г непрореагировавшего 2,6-дихлорфенилгуанидина 11 г 2- (2,6 -дихлорфениламино) -имидазолина-2. Выход 28,6% от теории из расчета на прореагировавший 2,6-дихлорфенилгуанидин.

П р имер 3. Согласно способу, описанному в примере 1, в результате продолжающегося в течение 3 час нагревания 48 г гидрохлорида

2,6-дихлорфенилгуанидина с 12 г безводного этилендиамина до температуры 150 — 160 С (реакция расплава) получают наряду с 10,5 г непрореагировавшего 2,6-дихлорфенилгуанидина 9 г 2- (2,6 -дихлорфениламино) -имидазолина-2. Выход 26,4% от теории из расчета на трореагировавший гидрохлорид 2,6-дихлорфенилгуанидина.

Пример 4. 13,6 г гидрохлорида и-хлорфенилгуанидина и 4,2 г безводного этилендиамина нагревают в 30 мл спиртовой смеси (с числом углеродных атомов 5, 6 и 7) в течение

15 час на флегме. После удаления растворителя путем вакуумной перегонки остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют эфиром. В результате подщел ачивания водной фазы получают 3,8 г 2-(n-хлорфениламино)имидазолина-2. Выход 29,2% от теории из расчета на примененное количество гидрохлорида п-хлорфенилгуанидина, точка плавления

155 С. В результате перекристаллизации из изопропанола точка плавления может быть повышена до 161 — 163 С.

Пример 5. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают из гидрохлорида

2,4,6-трихлорфенилгуанидина и безводного этилендпамина 2- (2,4,6 -трихлорфениламино)имидазолин-2 с точкой плавления 170 — 173 С

33376I

Предмет изо 6ретени я

Р 8, ХН вЂ” с пз ИН2

Ri г Ф1 1 СНг

NH — C мн — сн

Составитель Г. Коннова

Техред Л. Богданова

Редактор Е. Хорина

Корректор Е. Усова

Заказ 1025/9 Изд. Мз 397 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

1. Способ получения производных 2- (галоидфениламино) -имидазолина-2 общей формулы 1 где один из остатков Ri, R и R3 обозначает галоид, а остальные обозначают атомы водорода и/или атомы галогена, и его солей путем взаимодействия производных фенилгуанидина или их соли с неорганическими или органическими кислотами с этилендиамином или его простой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производных фенилгуанидина используют его галоидпроизводные общей формулы II где R<, R2 и R3 имеют приведенные выше значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии приблизительчо одного эквивалента неорганической или органической кислоты из расчета на применяемое количество производного гуанидина общей формулы II.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при температуре 100 — 200 С, преимущественно при 130—

150 С.