Способ получения (дяс-1,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты или ее производных

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ВСЕСОЮЗНАЯ.

1 ч

НАТЫ т10-ТаХ11ЫЧр щ1. библиотека ЦЬА

Зависимый от патента №

Заявлено 12.V,1969 (№ 1328919/23-4) МПК С 07f 9/38

С 071 9/40

Приоритет 15Х.1968, ¹ 729411, Соединенные

Штаты Америки

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.341.273.26 118. .07 (088.8) On у бл и ков а но 15.1.1971. Бюллетень ¹ 5

Дата опубликования описания 30.111.1971

Автор изобретения

Иностранец

Эрвин Фредерик Шоневальдт (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EE ПРОИЗВОДНЫХ

О бгО

CI I CI 1 — CI 1 — P — ОЯ, ОК, R

Изобретение относится к способу получения алкилфосфоновых кислот, а именно (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы где Rr и R> — одинаковые или разные представляют собой водород, ион аммония, органически замещенный ион аммония, арил, замещенный арил, низший алкилфенил, замещенный бензил, низший алкоксибензил, алкенил, алкинил. (иис-1,2-Эпоксипропил)-фосфоновая кисло а и ее соли являются полезными антимикробными средствами тормозящими рост как гparr-положительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это позволяет использовать (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновую кислоту и ее органические и неорганические соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Соединения также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.

Известен способ получения (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее производных, заключающийся в том, что 1,2-пропенилфосфоновую кислоту или ее производные подвергают взаимодействию с окислителями.

Предлагаемый способ получения (иис-1,2эпоксппропил) -фосфоповой кислоты или ее тo производных предусматривает использование других фосфор ых соединений, отличных от

1,2-пропепплфосфоновой кислоты или ее производных.

Это позволяет расширить сырьевую базу и

15 упростить способ получения ценных антибиотиков.

Способ получения (иис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты плп ее производны.; заключается в том, что (1,2-эпоксипропил) -фос2Q фоновую кислоту плп ее производные, замещенные прп углероде в положении 2 серой плп серопропзводным, общей формулы

О О ,б ll ГOR, 25 СН„.— С вЂ” Сн — P

OR, 293357

О где RS — SH, — SRa, — С 1 з — S —. > — R3,,,— ЬОзКз, — - >ОКз

О

1 — SC R-„— S — S — К4 — SCr, где Яз — низший алкил, аралкпл, замещенный аралкил, низший алкокспбензпл, арил, замещенный арпл, низший алкоксифеппл, гетероцпклпческпй радикал с 1 — 3 гетероатомами; R, — может быть оптически активной группой, 0 0

Г -., I ОЕ, К4 это С СН Р

ОР, СНз где R< и R9 — одинаковые плп разные водород, пон аммония, органически замещенный иоп аммония, арпл, замещенный арил, низший алкилфснил, замещенный бензил, низший алкоксибепзпл, алкенил, алкинил, подвергают дссу.п.фированшо с последующим выделением и возможным переводом полученных (цис-1,2-эпоксппропил) -фосфоповой кислоты пли ее эфиров в соль известными метода ми. Исходное вещество может быть

DL-цис- нли DL-транс-соединением. Опо может быть 6-цис- илп В-транс-конфигурацию.

Десульфированпый продукт можно получать прямо в (— )-конфигурации, или (++-)смесь, пз которой можно выделять биологически активный изомер.

Если искодное вещество является рацсмпческим, то обычно продукт представляет собой смесь рацемпческик цис- и транс-пзомеров, поскольку продукт рацемизируется во время десульфировапия. Если исходное вещество является оптически активным, то продукт можно выделить в оптически активной форме цис-, транс-изомеров. Однако, если заместитель представляет собой сульфоновую группу, то транс-сульфосодержащее пс.;одное вещество обычно дает цис-пзомер.

Смесь можно разделить на ее цис-, транспзомеры, например фракциоппровапной иерекрпсталлпзацпеи соли рацемата, например монобензпламмониевой соли, с получением монобензиламмоппевой соли (+) - (цис-1-2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. (— )(цис-1,2-Эпоксипропил) -фосфоновую кислоту и ее соли можно получать рас.цеплеппем рацемата соответствующим расщепляющим веществом, например кппипом плп (+) пли (— ) -фенетилампном. 1 сли пскодным веществом является 6-цис- плп D-транс-соединение, то десульфированпе дает, как правило, смесь, из которой можно получить (— ) - (цис) -соединение. Заместителем в положении 2 может быть меркапто-группа, тиоэфирпая группа, например фенплтпо, метплтио, бензилтпо, пиридплтио и т. п., дптпокарбонатная группа.

Зо

65 растворителя можно использовать любой понапример фенилдитиокарбонат, метилдитиокарбонат, бензилдитпокарбонат, пиррилдптиокарбопат, метилдитиокарбонат, бензплдппиокарбонат, пиррилдитиокарбонат, толилдитиокарбонат и т. и., дисульфидная группа, например этилдисульфид, толилдисульфид, бензилдисульфид, пиридилдисульфид и т. п. или

1,2-эпоксипропилфосфонатпый радикал, сульфонильная группа, например и-толилсульфонил, метилсульфонил, фепплсульфонил, бензилсульфонил и т. п., сульфоксильная группа, например фенилсульфокспл, метилсульфоксил, а-нитрофенил-сульфоксил, толилсульфоксил, пиридилсульфоксил и т. п., тиолэфирная группа, например ацетплтпо, бензоилтио, бутирплтио и т. п., или тиоцианатная группа.

Другими возможными серусодержащимп заместителями в положепии 2 являются такие группы, каK тиоHèòðèòû, тпонптраты, тиосульфаты и тиоцианаты; такие дптиоэфиры, как метил, этпл, фепил, бензилдптио эфиры и тритиокарбонаты, например этил, нафтил, толил, пиридил, пиразинил, тритиокарбонаты и т. и. К другим возможным серусодержащим заместителям относятся также ксантаты, тиосульфонатные эфиры, дпсульфоксиэфиры и тиоамиды.

Реакцию можно вести со свободными кислотами, моно- или дисолямп и эфирами кислот. Лучше вести реакцию с солями кислот.

Можно применять в качестве исходных веществ такие неорганические соли, как аммопиевые, патриевые, кальциевые плп калиевые, а также соли аминов, например бензиламина, фснетпламнна, триэтпламина. Можно также применять сложные эфиры, например бензиловый, а-нитробепзиловый, аллиловый или пропаргиловый эфиры. Можно применять моноили диэфир, но если применяют моноэфир, то лучше применять соль этого эфира.

Десульфирование осуществляют обработкой сернистого соединения десульфирующим рсагептом. Реакцшо ведут в растворителе, тип которого зависит от тина десульфирующего реагента.

Наиболее широко применяемыми реагептами являются металлы Репея, т. е. никель "пея, медь кобальт и железо. Чаще всего применяют никель Ренея. K другим десульфирующим реагентам относятся борид никеля, щелочной плумбит натрия, натрий в жидком аммиаке, литий в алкиламине или алюминиевая амальгама.

Такие десульфирующие реагенты, как никель Ренея, кобальт Редея и алюминиевая амальгама, кроме удаления серусодержащего заместителя, удаляют и такие эфирные группы, как фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, низший алкенпл, если ис.4одным сернистым соединением является мо»о- п.ш диэфир.

Если десульфпровапие ведут с помощью никеля Ренея, то раствор сернистого соединения обрабатывают никелем Ренея. В качестве

293357 лярный растворитель, например низшие алканолы, например метапоч. этаиол, ацетон, диоксан, пирид1ш илп ацстоиитрпл. Можно также применять воду, водный аммиак, буферные pacTBOIi»! и воднь!е пастворы бпкарбонатов и карбонатов. Лучше применять нике7!

Ренея, котопый предваритель 10 частично дезактивирован с целью сведения к минимуму восстановления эпоксидного кольца. Обычно применяют никель Ренея в количестве. эквивалентном 2 — 20 вес. ч. сернистого соединения, но оптимальным является количество никеля

Ренея, DBBIIQB 5 — 10 вес. ч. сернистого соединения. Реакц1!1о можно вести при температуре от 25 С до температуры кипения растворителя, или iipH более высокой температуре п давлении. Длл обеспечения по,чного десульфировання лучше вести веакцию при температуре кипения растворителя.

Обычно для полного дес .льфирования достаточно от 0,5 до 3 час. В конце реакции смесь фильтруют для удаления десульфирующего реагента. B тех случаях, когда десульфированное соединение получают в виде свободной кислоты, лучше вь!делять его в виде соли, например в виде бензиламиновой пли этиламиновой соли. В тех случаях когда ilcходное вещество представляет собой соль пли во время реакции образуется такая соль, как натриевая или калиевая, последние можно выделять, или их можно превратить в соль амина иис-изомера добавлением бензилам1ша, или пропусканием раствора этой соли через ионообменную колонку.

При применении других металлов Репея. например меди Ренея, кобальта Ренея нли железа Ренея, можно использовать в качестве растворителя ацетон диоксан, пиридип и их смеси, а также водный раствор аммиака, водные 08cTBopbl бикарбонатов или карбонатов или буферные раствопы. Обычно достаточно использовать десульфирующий реагепт в количестве в 4 — 10 раз превышающем количество исходного серусодержащего соединения.

Реакцию можно вести при температуре 40—

100 С, но удобнее при температуре кипения растворителя. Обычно время реакции составляет 4 — б час. Металлы Ренея хотя и не столь широко применяются по сравнению с никелем

Ренел, особенно эффективны, если R представляет собой — SH.

Если десульфирующим геагснтом является алюминиевая амальгама, то для этой реакшш пригодны полярные растворители, смешивасмые с водой, например метанол. этанол, бутанол или диоксаи.

Реакци1о ведут ири тсмпературе от 0 C до температуры кипения растворителя. Лучшей температурой язляетсл 15 — бО=С.

При использовании борида никеля в качестве десульфирующего реагснта для окончания реакции достаточно 12 час. Применяют невосстанавлпва1ощиес.! полярные растворители, например низшие спирты, диоксан, тет рагидрофуран, ацетчитрнл. Лучшие резуль55

5

50 таты получают при Tc"ìïåðBTóðå кипения растворителя.

Десульфированис можно осу1цествллть и с помощью натрия в жидкот аммиаке или этиламиие, особенно в тех случаях, когда R представляет собой арилтиоэфир, например эфир

2-фснилтио- (цис-1,2-эпоксипоопил) - фосфоноBoil кислоты, саму кислоту или ее соль.

Можно также примен51т1 щелочной пл мбиT натрия длл проведения десульфированил.

В качестве растворителя используют воду, но можно применять и смеси воды и смешивакицихсл с водой поллрнь1х растворителей, например низших спиртов, диоксана или ацетопичрича. Реакцшо можно вести при температуре от 0 C до температуры кипения растворителя. Обычно для десульфирования достато и!ы температуры в диапазоне 15 — 60 С. Хотя плумбит натрия примс1шм вооб1це как десульфиру1ощий рсагепт, наилучшие результаты получают, если исходным соединением является тиоэфир, например () -2-тио- (n.— Толил) - (транс-1,2 - эпоксипропил)-фосфоиовал кислота или такой дисульфид, как дисульфид о-нитро-фспил-2(+-) — (11ис - 1,2- эпоксипро1I I I,7 ) - ф о с ф о и о в о и I I I C л о т 1.! .

2-Р-замещениыс соединения (1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты. используемые в ка-! астве исходныx соединешш, получают добав,чением сернистого соединения к 1-и ропинилфосфорпому сосдпнешио, например, к дитрет-ботал-1-прогттьтфосфонату, с последую1ЦИМ ЭПОКСИДИРОВаиИЕМ ПОЛУЧЕННОГО ПРОМЕжУточного coe711iielIHn 2-замешенной пропенилфосфоиовой кислоты. Если пропиниlhlIDP. Соединение лвллетсл фосфонатным эфиром, то образующееся сср1шстое производное представллет собой. главным образом, продукт иис-присоединения. Если же пропинильное соединение 1 вллетсл фосфоновой кислотой или ее солью. то образу1о1цеесл сер!шстое производное представляет собой, главным образом, продукт транс-присоединенил.

1-Пропинильное соедипеш1е можно получать по рсакции алкил-фосфорхлорида. например ди-н-бутил-фосфорхлорпда, с алкилацетиленовым реактивом Гриньлра, например с метилацстилепмагпийбромидом. Получе!шьш таким образом эфир можно гидролпзовать обычш.п! способом с полу!синем свободной кисчоты.

Если заместителем в кольце является

Π— SCR, т. е. тиоэфирная группа, например ацетилтио или бсизоилтио, то исходное соединение получают о реакции дизамещенного

1-проииш1лфосфоната, например ди-трет-бутил-1-пропишьтфосфоната с тиокислотой, например с тиоуксусной или тиобензойной, в соотвстству ощем растворителе, например этаиоле.

По 7x»el!I!i!i эфир переводят в (1(ис-2-ацилтиоп1зопсllил) -FI!ocFIioIIQBA ю кислоту. Эпокси;и ова пс 2-ацилтио- (11ис-пропенпл) -фосфо новой кислоты производят соответствующим

293357 эпоксидирующим реагептом, например перекисью водорода, с получением, например (+) -2-ацетил-тио- (иис - 1,2 - эпоксипропил)фосфоповой кислоты, которую обычно выделяют в виде соли, например двунатриевой или двукалийной.

Полученный эпокситиольный эфир можно превратить в соединения, в которых R представляет собой меркапто, по реакции тиольного эфира с водным аммиаком. Если исходным соединением является дисульфид, например двунатриевая соль дисульфида о-нитрофенил-2- (+) - (иис-1,2 — эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, т. е. где R — S — S — R, то дисульфид получают по реакции 2-меркапто(1,2-эпоксипропил) -фосфонового соединения, например, двунатриевой соли (+) -2-меркапто(иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, с о-нитрофенилсульфенилхлоридом в присутствии такого основания, как едкий натрий.

Если R — S — S — R, то дисульфид получают обработкой 2-меркапто - (1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее соединения с иодом в соответствующем растворителе, например метаноле. Дисульфид выделяют в виде соли, например тетрааммониевой.

Если R — это — SOR, т. е. алкил- или арилсульфоксильная группа, то исходное соединение получают по реакции такого меркаптана, как и-тиокрезол с солью 1-пропинилфосфоновой кислоты, например с двунатриевой или двукалиевой солью в соответствующем растворителе, например метаноле, с получением соединения 2-тио-алкил- или 2-тиоаралкил пропенилфосфоновой кислоты, например двунатриевой соли (+-) -2-тио- (n-толил) - (транспропенил) -фосфоновой кислоты. Затем эту соль превращают в 2-сульфоксил- (транс)(1,2-эпоксипропил),-фосфоповую кислоту по реакции с эпоксидирующим реагентом, например с перекисью водорода. Таким же образом цис-соединение можно получать добавлением меркаптана к эфиру фосфоповой кислоты, например к ди-трет-6утил-1-пропипилфосфонату. Гидролиз эфира с последующим эпокспдированием замещенного соединения пропенилфосфиповой кислоты дает quc-соединение.

Если R — это — SO>R, т. е. алкил- или арилсульфонильная группа, то (+) - (2-тиоа.чкил- или тиоарил-транс-(пропенил) - фосфоновую кислоту можно превратить в сульфонильное соединение по реакции 2-пропенилфосфоновой кислоты с перекисью водорода в кислом растворителе, например в ледяной уксусной кислоте.

Если R — это — SR, т. е. тиоалкил- пли тиоарильная группа 2-сульфоксил- (транс-1,2эпоксипропил)-фосфоновую кислоту обрабатывают тиогликолятом натрия в воде и получают (+)-транс-2 - тиоалкил- или 2-тиоари,чзамещенную (транс-1,2-эпоксипропил) -фосфоновую кислоту. 2-Замешенная (транс-1,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота выделяется в виде соли, например дибензиламмониевой.

Таким же образом, иис-соед11нения можно по5

8 лучать из 2-сульфоксил-(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Если К вЂ” SCX. т. е. тиоцианат, то исходное соединение получают по реакции 1-пропипилфосфонатного соединения, например двукалий-1-пропинилфосфоната с тиоцианатом калия. Затем образовавшуюся промежуточную

2-тиоцианат-транс - пропенилфосфоновую кислоту эпоксидируют, например перекисью водорода с получением (+) 2-тиоцианат(транс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты. Кислоту вь|деляют в виде двукалийной или двунатриевой соли.

Если R — это оптически активная группа, являющаяся производной оптически активной аминокислоты, например цистеина, или оптически активного пептида, например глутатиона, то исходное соединение можно получить по реакции диэфира 1-пропинил-фосфоновой кислоты, пап ример ди-трет-бутил-1-пропинилфосфоната с Х-бензоил-1-цистеином в соответствующем растворителе, например этиловом спирте, в присутствии этилата натрия.

Затем промежуточный 2-замегценный иис-пропенилфосфонат эпоксидируют по реакции с соответствующим эпоксидирующим реагентом, например с перекисью водорода, в присутствии вольфрамата натрия. Оптически активный заместитель при втором углероде направляет эпоксидирование таким образом, что после десульфирования прямо получают соединение (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Если исходное соединение представляет собой эфир, например дибензил L-2-ацетилтио-(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат, то исходное вещество может быть получено обработкой соединения 2-R-замешенной (1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, например 1 -2-ацетилтио — (иис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее соли, свелкеприготовленной влажной окисью серебра в водном подкисленном растворе. Полученная серебряная соль затем реагирует с соответствующим галоидом, например бензилхлоридом, с образованием нужного эфирного соединения. Если в качестве исходного сернистого соединения применяют моноэфир, то (1,2эпоксипропил-фосфоновая кислота реагирует только с половиной моляр ого эквивалента окиси серебра и одним эквивалентом галоида в присутствии амина, например триэтиламипа.

Мопоэфир выделяют в виде моносоли, например монотриэтиламмониевой соли бензил

1-2-(ацетилтио) — (иис - 1,2 - эпоксипроппл)фосфоната. Получение иис- или транс-конфигурации или (+) - и,чи L-формы зависит от того, какое сернистое соединение применяют при получении эфира.

Если исходным фиром является 2-меркаптоэфир, например дибепзил 1 -2-меркапто(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат, то исходный эфир л1о>кет быть получен по реакции

2-ацилтио- (1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой кг.""отьт например дибензил-2-ацетилтио-.

293357

9 (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфоната с амином, например этаноламином, в таком растворителе как диоксан. 2-Меркаптоэфир, например дибензил-2-маркапто - (цис — 1,2-эпоксипропил)-фосфонат, затем выделяют из реакционной смеси. Этот способ можно применять для получения эфиров с цис- или трансконфигурацией и для получения (+) - и

1-форм в зависимости от выбора исходного вещества.

Пример 1. 10 г дибензиламмониевой соли (+)-2-меркапто-(цис-1,2 - эпоксипропил)фосфоновой кислоты растворяют в 80 г

90 о/о -ного водного этанола. Добавляют 60 г кобальта Ренея и смесь нагревают 4 часа при перемешивании. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат обрабатывают порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба раствора, разбавленная 1 ч. воды, показывает рН 4,8. Затем фильтрат выпаривают до половины объема, при этом при стоянии образуются кристаллы. Их отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из 90О/о-ного изопропанола получают монобензиламмониевую соль (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфиновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

Пример 2. 10 г дибензиламмониевой соли 1 -2- (P-N-бензоил - 1 - аланинсульфокси)— (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты растворяют в 200 ял метанола. Добавляют

50 г дезактивированного никеля Ренея и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивапии 3 час. Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха, после перекристаллизации остатка из этанола получают монобензиламмониевую соль (— ) - (цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 169 — 171 С.

Пример 3. 4,74 г (0,01 моль) дибецзиламмониевой соли (+) -2-тио- (и-толил) - (тринс1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл метиламина при — 20 С, раствор помещают в круглодонную колбу на

250 лл, снабженную магнитной мешалкой и аппаратом Сокслета с конденсатором с сухим льдом. В муфту Сокслета помещают небольшие кусочки литиевой проволоки

0,27 г (0,04 лоль) и растворитель осторожно нагревают с обратным холодильником до полного растворения металлического лития, при этом раствор принимает постоянную окраску. Затем реакцию останавливают осторожным добавлением 5 мл метанола и смесь оставляют на ночь для испарения растворителя. Остаток смывают 40 лл воды, охлаждают до — 5 С и пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при температуре Π— 5 С. Элюат собирают в охлаждаемый приемник, содержащий 0,015 поль бензиламина, затем его выпаривают в вакууме до небольп|ого об.ьема. Концентрат растворяют в 20 лл теплого изопропилового спирта и раствор фильтруют. Выпавшие при стоянии из изопропанюльного раствора кристал5

60 ь5

10 лы отделяют фильтрованием и после их перекристаллизации из этилового спирта получают монобензиламмоииевую соль (+-) - (цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

При повторсшш процедуры, но с нейтрализацией эл!оата в колонке со смолой Дауекс до рН 60 прокаином и перекристаллизацисй полученного продукта из этилового спирта получают монопрокаиновую соль (++-)-(цис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл.

127 †1 С.

В вышеуказанном способе вместо дибензиламмониевой соли (+w) -2-тио (н-толил) - (трпнс1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты можно применять дибензиламмош!евую соль (+-) -2-тио-2 - (4 -метилтиазолил) - (транс-1,2-!!oleic!II!PollH, f) -фосфоиовой .f!c 70Tbf.

Пример 4. 10 г монобеизиламмониевой соли (-) -2-тио- (н-толил) — (транс-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в

150 мл изопропанола при 60 С. K раствору добавляют 100 г дезактивированного никеля

Рснея, смесь нагревают при 60 С и перемешивании в течение 3 «ас. Раствор фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают до 75 л!л. После охлаждения из раствора выпадают кристаллы, после перекристаллизации их из этанола получают монобснзиламмопиевую соль (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

Пример 5. К 10 л!л 10О/о-ного ацетата свинца добавля!от 10 л!л 250!о-ного водного едкого натрия при перемешивании. К полученной смеси добавляют 200 яг тетрааммониевой соли дисульфида бис- (-) - (цис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты в 10 л!л метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час, фильтруют, фиlbTpBT выпаривают до 15 !!л, охлаждают до 5 С и пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при Π— 5 С.

Холодный элюат доводят до рН 8,5 добавлением по каплям водного этиламина. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в этаиоле. При стояшш образуются кристаллы, которые отделяют фильтрованием.

После перекристаллизации их из этапола получа!от бис-этиламмониевую соль (+)-(цис1.2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 154 †1 С.

Пример 6. 5 г двупатриевой соли дисульфида о-нитрофенил-2- (+-) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 150 л!л водного метанола (1: 1). Добавляют

75 г дсзактивпрованпого в ацетоне никеля

Ренея при перемешивании и смесь нагревают с обратным холодильником 2 час. Затем реакциош!ую смесь фильтруют, фильтрат выпарива!от в вакууме до половины объема. Копцентрировапныи раствор промывают 2Х25 .!!л этилового эфира, водный слой охлаждают до Π— 5 С, олодный одный раствор пропускают через ко f0f! л со смолой Дауекс-50 в кислой форме, р1-1 эл!еата доводят до 5,0 вод293357

Зо

11 ным этиламином. Раствор выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из пропанола.

После перекристаллизации из этанола получают моноэтиламмониевую соль (4-) - (иис1,2-эпоксипропил-фосфоновой кислоты с т. пл.

137 †1 С.

Если в этом примере в качестве исходного для десульфирования соединения применяют дисульфид, а элюат, полученный из колонки со смолой Дауекс-50, нейтрализуют бензиламином, то получают монобензиламмоHèåâóþ соль (+) - (иис-1,2-эпоксипропил) - фосфоповой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

Пример 7. 4 г моно- (+-) -а-фенетиламмониевой соли 1-2-ацетилтио — (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в

30 мл этанола. Добавляют 30 г никеля Ренея при перемешивании и смесь нагревают при

60 С 2 час. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают до 20 мл в вакууме. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают моно- (+) -G. -фенетиламмониевую соль (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 137 — 140 С.

П ри м е р 8. 4 г двукалийной соли (+-)-2тиоцианат- (транс-1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой кислоты растворяют в 50 мл воды и добавляют 30 г никеля Ренея при перемешивании. Смесь нагревают при 80 С 1,5 час, затем фильтруют, охлаждают до 0 — 5 С, фильтрат пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при температуре 0,5 С, рН элюата доводят до 5,0 бензиламином. Полученный раствор выпаривают до

8 мл и концентрат разбавляют 35 мл изопропанола. Водный спиртовой раствор охлаждают и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. После перекристаллизации из этанола получают монобензиламмониевую соль (+) — (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

П р и и е р 9. 2 г монобензиламмониевой соли (+) -2- (фенилдитиокарбонат) - (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл этанола при перемешивании.

Добавляют свежеприготовленную амальгаму алюминия (20 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре. В течение 1 час по каплям добавляют раствор 5 мл воды и

20 мл этанола, перемешивание продолжают в течение 20 час. Затем смесь фильтруют, нерастворимое вещество промывают этанолом, фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Остаток смывают

15 .ял теплого н-пропанола, осветляют фильтрованием и фильтрат охлаждают. Выпавшие при стоянии кристаллы отделяют фильтрованием и после перекристаллизации их из этанола получают монобензиламмониевую соль (+) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157"C.

Пример 10. К хлористому никелю (0,02 моль) в 50 мл этанола добавляют избыток боргидри; натрия. Черный осадок

12 собирают фильтрованием, промывают этанолом и суспендируют в 50 мл этанола. К спиртовой суспензии добавляют 3,4 г дибензиламмониевой соли (+) -2- (n-толил) - сульфоксил-(транс-1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником 12 час. Затем смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают небольшими порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба раствора, разбавленная 1.ч. воды, дает рН 5. Затем фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме, при этом при стоянии выпадает твердый осадок. После перекристаллизации из этанола получают монобензиламмониевую соль (+) — (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

Пример 11. 5 г дибензиламмониевой соли (+-) -2- (и-толил) -сульфонил- (транс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 75 мл этанола при перемешивании. К раствору добавляют б0 г дезактивированного в ацетоне никеля Ренея и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4 час.

Смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают небольшими порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба, разбавленная 1 ч. воды, дает рН 4,8. Этанольный раствор выпаривают в вакууме, при стоянии выпадают кристаллы. После перекристаллизации из этанола получают монобензиламмониевую соль (-) - (quc-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты с т. пл. 155 — 157 С.

Пример 12. 0,02 моль дибензил-Е-2-ацетилтио - (uuc-1,2-эпоксипропил) - фосфоната растворяют в 100 мл метанола, содержащего

0,03 моль этилендиамина. Раствор обрабатывают 50 г никеля Ренея и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 час, Смесь охлаждают до 25 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После кристаллизации остатка из этанола получают этилендиаммониевую соль (— ) - (quc-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты с т. пл. 104 С (т. разл.

130 С) .

Пример 13. 0,02 моль диаллил- (+) -»еркапто-(иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната растворяют в 100 мл метанола, содержащего

0,03 моль этилендиамина. Раствор обрабатывают 50 г кобальта Ренея и смесь нагревают при перемешивании 3 час. Затем смесь охлаждают до 25 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После кристаллизации остатка из этанола получают этилендиаммониеную соль (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоповой кислоты с т. пл. 104 С (т. разл. 130 С).

Пример 14. 0,02 моль монотриэтиламмониевой соли и-хлорбензил-(+) - 2-тиоцианат(транс-1,2-эпоксипропил) -фосфоната растворяют в 100 мл метанола. Добавляют свежеприготовленную алюминиевую амальгаму (20 - ) и смесь перемешивают при комнатной температуре. К перемешиваемой смеси в тече293357

11 где R — SH, — SRq, — ЬСЬКз, — — S — Кз. — ЯОзКз, — SORs>

0 ) — ЬСКз, — S — S — R.1 н — ЯСМ, Предмет изобретения

0 0

0К

R4 — это — С вЂ” CH — Р

ОКз

СНз

0 0 ,0К, СН,— СН вЂ” СН вЂ” P

ОК, 0 0 б II 0К, СНз — С вЂ” СН вЂ” P ! OR, R

Составитель Л. Карунина

Редактор Л. М. Новожилова Техред А. А. Камышникова Корректор А. П. Васильева

Изд. № 248 Заказ 546/10 Тираж 473 Подписное

Цг111ИП11 Комитета по делам изсбретсний н открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ние 1 час добавляют раствор 5 л1л воды в

20 л1л метанола, послс чего перемешивание продолжают 16 час.

Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и после кристаллизации остатка из этанола получают монотриэтиламмониевуlо соль (+) - (аис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

1. Способ получения (таис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее производных обн,ей формулы где R> и Кз — одинаковые или разные и представляют собой водород, ион аммония, органически замещенный ион аммония, арил, замещенный арил, низший алкилфенил, замещенный бензил, низший алкоксибензил, алкенил, алкинил, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения способа получения (аис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных (1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее производные, замещенные при углероде в положении 2 серой или серопроизводным, общей формулы

R3 — это низший алкил, аралкил, замещенный бензил, низший алкоксибензил, арил, замещенный арил, низший алкоксифенил, гетеро;IHTH÷åñêèé радикал, оптически активная группа, 20 Ri и Кз — одинаковые или разные, водород, ион аммония, органически замещенный ион аммония, арил, замещенный арил, низший алкилфеHH;I, замещенный бензил, низший

25 вергают десульфированшо с последующим выделением или переводом (аас-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты илн ее эфиров в соль известными методами.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде полярного растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут прн температуре кипения растворителя.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличаюа(ийся тем, что исходный продукт берут в L-quc-конфигурации.

5. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что исходный продукт берут в 0-транс-коп40 фигурации.