Способ разделения рацемической смеси (цис-1,2-

 

О П И С А Н И Е 289597

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента М

Заявлено 12Х.1969 (№ 1329393/23-4)

Приоритет 15Х.1968, X 729468, США

МПК С 071 9/38

С 07f 9! 40

Комитет по аелам изобретений и открытий

УДК 547.341.273.26 118/07 (088.8) Опубликовано 08.XII 1970. Бюллетень М 1 за 1971 пои Соеете елинистоое

СССР

Дата опубликования описания 7.1.1972

Автор изобретения

Иностранец

Ричард Феррис Шуман (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ (ЦИС-1,2ЭПОКСИПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ (-ТИОФОСФОНОВОЙ) КИСЛОТ ИЛИ Их СОЛЕЙ НА ЭНАНТИОМЕРЫ

СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — Y

О,Х

СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — У 2

1

Изобретение относится к способу разделения рацемических смесей на энантиомеры, а именно разделения на энантиомеры соединений (т- (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот или их солей общей формулы где Х вЂ” кислород, сера;

Y u Z — ОН, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммонпй. (— ) (Quc-1,2- эпоксипропил) — фосфоновая кислота или ее соли, в отличие от (+) (цис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей, являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-поло жительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновую кислоту или ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования, Эти соединения эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.

Способ разделения рацемической смеси

2 (++-) (иис-1,2-эпокси пропил) -фосфоновой (-тио фосфоновой) кислот или нх солей на энантиомеры основан на известном способе, заключающемся в том, что на расщепляемый раце5 мат действуют оптически активным реактивом. Образованные при этом диастереомеры разделяют, а затем каждый из них переводят в энантиомеры подвергаемого расщеплению вещества.

10 Предлагаемый метод разделения рацемической смеси на энантиомеры позволяет выделить из рацемической смеси () (т1ис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновую

15 кислоту или ее соли, которые являются ценными антибиотиками.

Этот способ заключается в том, что производные (+-) (иис-1,2-эпоксипропил) - фосфоновой (-тпофосфоновой) кислот общей фор20 мулы где Х вЂ” кислород или сера; Y — галоид, SR, OR или NRRI, Z — OR, SR или NR RI, ОН, галанд, SR, OR или NRRI, где R — замещенhbIII илп незамещенный углеводородный

30 радикал (алкил, алкенил, алкиннл, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, аралкил, гетероциклическая группа); R и Rl — водород, подвергают взаимодействию с оптически активным соединением и полученные диастереомеры разделяют с помощью фракционной кристаллизации с послеДУ ЮIЦИМ ПСРЕВОДОЪ1 КЯИ ДОГО ДИЯСТЕ1РЕОЪ!ЕРЯ В (+) или (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновую (-тиофосфонову10) кислоту или их соль и выделением целевого продукта известными методами.

Диастереомеры производных (+) (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот вышеприведеш ой формулы содержат

Опти 1ески активный заместитель и. IH замсстители, которые могут быть получены из оптически активных спиртов, таких как (+)- или (— ) -а-фенетиловый спирт, 1 -2,2-диметил-5окси-6-фенил-1,3-диоксан, (— ) хинин, (— ) морфин, метил (— )-лактат, (— ) 2-бутанол, (— ) менто l, диметил (— ) -оксисукцинат, (+) (2,5-октаметилен-1,8-диокси) -бепзиловый спирт, (— ) 4- (P-оксиэтилиден)-метилциклогексан и др.

Эти сложные эфиры могут быть получены, например, при реакции соли амина (11ис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты со спиртом в присутствии подходящего дегидратнрующего агсптя, такого как N,N -дициклогексилкарбодиимид или N>N диметилкарбодиимид. Получающаяся смесь диастереомеров

ObITb 33TeilI OTIC IQkI3 От РЕЯКЦИОНной смеси и индивидуальные диастереомеры получены посредством кристаллизации, хроматографии, ионообмепных смол нли посредством соединений включения.

Ниже приводятся примеры диастерсомсров, имеющих оптически активные амиды.

Днами II.I: ХМ -бис-1(+ ) -а-фенетил)- (цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновая и N,Õ -бис- (+ ) -а-фенетил) - (цис-1,2-.эпоксипропил) - тио фосфоновая кислоты; Лмиды: О-бензил-N(+ ) -фенетил- (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфоновая S-метил-N- (+) -фенетил- (Ituc-1,2-эпоксипропил) -дитиофосфоновая N-метил-Х- (+)-o.-фенетил-S-этил - (uuc-1,2 - эпоксипропил)тиофосфоновая кислоты и др.

Диастсреомерами могут быть также оптически активные соли соединений общей формулы

О

Г

СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — Y

uzi где Х вЂ” кислород или сера;

1 — ОК2, $К2 ИЛИ К2К11

Z — GR3, SR или МКЯ1, где R — углеводородная группа, заключающая в себе кислотную функцию, способную к образованию солей с основаниями, Rl — водород, R2 или любая гидрокарбильная группа и К! — водород или углеводородный радикал.

Кислотная функция радикала R может быть кислотной группой или функцией, способной к образованию солей с основаниями, (1(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоАнгидриды б5 особ" шо с оптически активными основаниями.

Примерами таких кислотных функций являются карбокси-группа, сульфоновая, сульфиновая, фосфоновая кислоты, замещенная фосфоновая кислота и подобные. Примерами веществ, и ме1ощllx кислотную функцию, могут быть G,О -карбокснметил-(uuc-1,2-эпоксипропил)-фосфонат; О-п-сульфофенил, водород(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат, бис-(2-суль10 фоэтил)-(uuc-1,2 - эпоксипропил) - фосфонат, бензил-2,2 - дикарбоксиэтил-(иис-1,2 — эпоксипропил) -фосфонат или их соли. Таким образом эти соединения могут реагировать с оптически активными основаниями, образуя соот15 ветствующие диастереомеры, которые могут быть затем разделены, например, кристаллизацией по фракциям из подходящих растворителей, таких как низшие алканолы или смеси таких спиртов с другими растворителями, на20 пример водой.

Применяемыми основаниями могут быть основания, содерхкащие азот или их кислотные соли, такие как (†) хинин, (†) бруцин, (вЂ, ) а-фенетиламин, (— ) а-фенетиламин; 1 - (+)

25 лизин, 1- (— ) тирозннгидразид, (+) кобальтовый трис- (этилендиа мин) -трийодид, (— ) ментиламин, 1-(+) яргинин, (2,2)-2-аминопараци клофан (+ ) метилаллилфенилбензиламмоннйбромид, (— ) метилаллилфенилбензил30 Яммонийбромид, 2,5- (октаметилен-1,8-диокси)анилип, р-хлор-2,4,6-три 1етил-5-бром-11ис-ципнамонлгидразид, (— ) 4- ((3-аминоэтилиден) -метилциклогексап, З-амино-п-фенилен-1-деканон, (— ) -6,6 -диметил-2,2 -бифенилдиамин, 1 -2,235 диметпл-5-амипо-6-фенил1,3-диоксан, 1-ментилгидрязин, (— ) стрихнин, (+) хинидин, (— ) морфин, (+) кониин, (— ) кониин, (— ) кокаин, пли другие основания, такие как (+) и-бифсш1лил-2-нафтилфенилфосфин, (— ) и40 бифенилил-а-нафтнлфенилфосфин, (+ ) 2-фепил-2-п-оксифеш1л-1,2,3,4 - тетрагидроизофосфиполиний бромид, (+ ) метилэтилфенилбензилфосфониййодид, (— ) метилэтилфенилбензилфосфош1ййодид, (+ ) метилэтилфенилбен45 зиларсониййодид, (†) метилэтилфенилбензиларсониййодид, (+) метилэтилфенилфосфин, (— ) метилэтилфенилфосфин, (—, ) метилэтилфениларсин, (— ) метилэтилфениларсин, (+), (— ) метилэтилфенацилсульфоний бро50 мид, (+) метилфенилсульфоксид и (— ) метилфенилсульфоксид.

Такие кислотнозамещенные сложные эфиры, тноэфиры и амиды могут быть получены из ангидридов (цис-1,2-эпокснпропил) -фосфоцо55 вой кислоты при взаимодействии с сильными кислотами: галоидводородными; серной, сульфи новой, сульфоноьой, фосфоновой, фосфорной, фосфиновой; полнгалоидкарбоксильными или другими замешенными кислотами с элек60 трооттягивающими или элсктроотрицательными атомами или группами (галоген, сульфо, сульфонил, сульфинил, нитро, карбонил), при реакции со спиртами, тиоспиртами или аминамии.

289597

0 б

СН,— CH — СН вЂ” Р— V" ., уд новой кислоты могут быть получены при использовании дегидратирующих агентов, таких как карбамиды или ангидриды сильных кислот (трехокись серы, пентаокись фосфора, ангидрида трифторуксусной кислоты) .

Сложные эфиры могут быть получены из солей металлов (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты; солей щелочных, щелочноземельных и переходных металлîB и сложных эфиров сильных кислот.

Производные замешенной кислоты могут быть получены из (иис-1,2-эпокснпропил) -фосфоновой кислоты или щелочных солей ее путем конденсации со спиртами, тпоспиртами или аминами, которые также носят кислотную группу или группу, легко превращающуюся в кислоту. Дегидратирующие агенты, такие как карбодиимиды, ангидр.!дь! сильных кислот (трехокись серы, пятиокись фосфора, трифторуксусный ангидрид) и другие, катализаторы реакции этерификацееш или катализаторы, нужные для образова11ия амидов, были и ранее известны и использовались в этом методе.

Диастереомерные сложные эфиры или амиды (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, где сложный эфир или амид имеет кислотну!О функци!О, илеl ОВОбоднуlо, иле! В Виде соли, могут быть превращены в нужные производные (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоповой кислоты, такие как соли, путем гидролиза с водой, с растворами едкого натра, или кислоты, при облучении различными видами света или при обработке металлическими катализа. торами в атмосфере водорода.

Кроме того, другимч производными диастереомеров (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, которые могут быть разделен!1, являются соединения оптически активных солей формулы где Х вЂ” кислород или сера;

V — OR i, SR i. XR;R!;

Z — 0R;,; SR или МКАД!, где R. — группа. включающая в себя основную функпи!о, способную к образованию солей с оптически активными кислотами; К;,— водород, R. и R!— водород или углеводородная группа.

Примерами соединений, имеющих основную функцию, являются бис-2-аминоэтнл- (иис-1.2эпоксипропил) -фосфопат, 3-аминопропилбензил- (цис-1,2-эпсксипропил) -фосфонат, амид

N,N -бис — (2-а !Иноэтил) - (цис - 1,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота; О,О -бис-(4-аминобензил) — (uuc-1,2-эпоксипропил) - фосфонат и дитиоэфир S,S -бис- (4-амннофенил) - (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоновая кислота. Таким образом, эти основные производные могут реагировать с оптически активной кислотой, образуя диастереомерпые соли, которые могут быть разделены путем кристаллизации по фракциям из подходящих растворителей, та5

65 ких как низшие алканолы, особенно метанол, этанол, пропанол. Изопропанол, смеси воды и этих спиртов, или смесеи с другими подходяшими растворителями. Л!Ожно применять такие оптически активные кислоты, как винная, глюконовая, манноновая, молочная, яблочная, клютаминовая, !ие!дальная, сахарная, триоксиглутаровая, гулоновая, алании, серии, ва1II;I

И ДР.

Рацемическая (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота и ее со IIIBIoгут бь:ть получены г:Едрогеппзацией 1-пропинилфосфоновой кислJTII, а затем эпоксидированисм полученной (цис-пропенил) -фосфоновой кислоты.

Натриеву!о соль 1-проппнилфосфоновой кислоть1 (1,2 г, 0.1 «оль) растворя!От в 30 л!л воды, содержащей 1,67 л!л пиперидина, 83 г ацетата цинка и 0,3 г никеля Ренея. и смесь гидрогепизе!ру!От. Один эквивалент водорода поглощается в те!ение 1 час.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат проп1 сl .а oT Icp 3 колоl!ку, содержащ" lo 10 г смолы Г)ауе1 с-50 в форме Н+, и колонку промывают водой. СоедеененньЕе элюаты нейтрализуют до рН 5,5 гидратом окиси натрия и г;осле удале1шя воды В вакууме получают мононатриевую соль цис-пропенилфосфоновой

КИСЛотЫ В ВИДЗ Л МОРфпого OCTQTh3.

0,50 г (0,041 .„оль) этой кислоты растворяют в 0,5 еял водь! и раствор нейтрализуют до рН 5,5, осторожно добавляя п1драт окиси aммония. Добавляют натриевую соль вольфрамовой кислоты (10 !!г, 0.00034 .!Еоль) и смесь нагревают до 55 С на Водяной бане. Перекись водорода (0,5 !!л) добавляют и нагревание продолжают в течение 1 — 1,5 иас. РсакциопИS !О CXICCb Зат "М ОХЛ;!ж Ic! IOT $0 КОМНатНОй температуры и растворптель у,1аля!От. Остаток растворяют в 50 лл метанола, а нераствори. ую Ilpoðãапическую часть отфильтровыва1от.

После кo!!ïåíòðèðîâания раствора получается кристал II!чpская co Ib алЕмОИЕlя рацемп !ескОй (иис-1,2-эпоксипро III.1) -фосфоповой кислоты.

Соль аммош!я, получеш!ую таким образом, можно превратить в другие соли.

Ломо!!иевая соль превращается в рацемический дихлорапгидрид (цис-1,2-эпоксипроIl11л) -фосфоновой кислоты следу!ощим образом.

К смеси из 1,88 г (0,01 .!!Оль) аммониевой соли ра Ie»l»lee!.oII (I(uñ-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. 20 !Ел бевзола и 1,6 !!л пиридина при 0 С добавляют в теч ние 10 !Еин !.pII псрсмсшивании 3.0 г (0,025 1!Оль) тпонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час раствор декантиру!от и затем концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток перегоняют в колбу. Рапемическ!Ей дихлорангидрид (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты перегоняют при 33 С,!0,5 л1!1 рт. ст.

Пример 1. Рацемический монобензиламмоиий- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат (24,5 г

0,1 л!Оль) растворяют в 125 11л метанола при

0 С. Раствор пропускают через 500,1!л си,1ьно

289597 кислотной полистирольной ионообменной смолы в форме Н+ при скорости 20 мл!мин.

Вытекающий раствор капает в 200 мл пиридина и затем вымывается еще 500 мл холодного метанола.

Полученный раствор концентрируется в вакууме до объема 100 мл. К этому раствору добавляют 100 мл безводного пиридина, затем

200 мл безводного толуола, в котором растворены (N,N -дициклогексилкарбодиимид (20,6 г, 0,1 моль) и (— ) ментол 15,6 г, 0,1 моль). Получающийся раствор размешивают при комнатной температуре 6 «ас. Кристаллизующуюся N N-дициклогексплмочевину отфильтровывают, промывают 100 мл толуола, а маточный раствор собирают, концентрируют в вакууме досуха при максимальной температуре 40 С.

Безводный толуол (300 лл) добавляют B остаток и затем раствор заново концентрируют досуха под вакуумом при максимальной температуре 40 С. 1 л петролейного эфира добавляют по каплям в сильно перемешиваемую маслянистую жидкость и перемешивают около

1 час. Через 1 час образуется твердый гидроскопический осадок, который отфильтровывают и быстро переносят в вакуум-эксикатор, где он сушится при 1 — 5 мм рт. ст. до постоянного веса. Монопиридиниймоно- (— ) -ментил (†)(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат плавится при 145 †1 С с разложением.

Пример 2, Монопиридиниймоно- (— ) ментил (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат (27,6 г, 0,1 моль) растворяют в 100 мл воды, содержащей триметиламмонийбикарбонат (38,6 г, 0,2 моль). Этот раствор помещают в кварцевый баллон и облучают ультрафиолетовым светом при температуре 25 — 30 С в течение 4 «ас. Раствор выпаривают до веса 75 г в вакууме и затем к нему добавляют 200 мл изопропанола. Осаждающийся продукт перемешивают 2 час, затем отфильтровывают и промывают 50 мл холодной смеси (4: 1) изопропанола с водой. Продукт бис-(триметиламмоний)(— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат используют для получения динатриевой или кальциевой солей.

Бис - (триметиламмоний) (— ) (иис) -1,2-эпоксипропил) -фосфонат (51,2 г, 0,2 моль сухой соли) перемешивают в 250 мл метанола.

В этот раствор добавляют 21,6 г метилата натрия, растворенного в 250 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и затем в нее добавляют 500 мл изопропанола. Смесь концентрируют в вакууме до объема 400 мл и фильтруют. Белый продукт, динатрий (— ) (иис-)-1,2эпоксипропил) -фосфонат, промывают на фильтре 200 мл изопропанола, а затем сушат до постоянного веса. (а)ЯД„, = — 14 (с=5 /о, Н О).

Бис - (триметиламмоний) (— ) (иис-1,2-эпокснпропил)-фосфонат (0,2 моль высушенной соли 51,2 г) растворяют в 250 мл воды. В этот раствор добавляют 35,2 кг (0,2 моль) моно5

65 гидрата ацетата кальция, растворенного в

250 мл воды. Получающийся осадок фильтруют, промывают 250 мл горячей воды и высушивают. Получают моногидрат (— ) (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоната кальция, (ccJ

405 ммк 28 С= — 12 (с=5 /р, 0,4 М этилендиамин тетрауксусной кислоты при рН 8,8).

Пример 3. Рацзмический монобензиламмоний-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают со скоростью 10 мл/мин через

50 мл сильно кислотной ионообменной смолы полистирольного типа в форме Н+ при 0 С.

Вытекающий раствор собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонка с ионообменной смолой промывается 350 мл холодного метанола и все это соединяется с раствором пиридина. Метанол полностью удаляют в вакууме и добавляют этиленимин (8,6 г, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивают 3 час при

50 С, охлаждают и пиридин отгоняют в вакууме досуха до образования оранжевого масла.

К нему добавляют 200 мл толуола и раствор снова выпаривают под вакуумом в атмосфере азота для того, чтобы высушить и отогнать оставшийся пиридин из маслянистого продукта, который представляет собой рацемический бис - (2-аминоэтил) - (иис-1,2 - эпоксипропил)— фосфонат.

При мер 4. Рацемический бис-(2-аминоэтил) - (иис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат (22,6 г, 0,1 моль) добавляют в смесь (4: 1) изопропанола с водой (240 мл), содержащую растворенную (+ ) винную кислоту (15,0 г, 0,1 моль), при 70 С.

Раствор охлаждают до 0 С и выпавший в осадок (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонилО,О -бис-2-этиламмоний (+) тартрат фильтруют из него и промывают 60 мл холодной смеси (4:1) изопропанола с водой. Отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из 100 мл смеси (4:1) изопропанола с водой, фильтруют, промывают 50 мл такой же смеси и затем высушивают. Получается чистый (— ) (иис-1,2эпоксипропил)-фосфонил-О,О - 2 - этиламмоний (-+-) тартрат.

Раствор нитрита натрия (20,7 г, 0,3 моль) и кобальтонитрита натрия (80,8 г, 0,2, моль) в

155 мл воды приготовляют при комнатной температуре. К нему добавляют 200 мл бензола, а затем твердый (— ) (иис-1,2-эпоксипропи I) -фосфонил-О,О -бис - 2-этиламмоний (+) тартрат (,01 моль). Смесь перемешивают

2 «ас и бензольпый слой, включающий в сеоя нужный продукт, отделяют, затем промывают водой и выпаривают досуха в вакууме для получения бис-(2-нитроэтпл)(†)(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоната -в виде масла. Метоксид натрия (10,8 г, 0,2 люль) растворяют в 100 мл этанола. В этот раствор добавляют раствор бис- (2-нитроэтил)(†)(uuc - 1,2 - эпоксипропил)-фосфоната (28,4 г. 0,1 моль) в 150 мл этанола. Получающуюся смесь перемешивают

3 час. Белый продукт — динатрий (— ) (иис1,2-эпоксипропил) -фосфонат отфильтровыва289597

10 ют, промывают 100 ял этапола и сушат в вакууме при 60 С.

Пример 5. Рацемический дицатрий (иис1,2-эпоксипропил)-фосфонат (18,2 г, 0,1 .поль) добавляют в смесь трет-бугилхлорацетата (37;6 г, 0,025 поль) и мелко растертого карбоната натрия (2 г) в 100 лл сухого бензола.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, перемешивая 5 час, а затем отфильтровывают от карбоната натрия и хлорида натрия. Фильтрат выпаривают в вакууме.

Остающееся оранжевое масло является рацемическим ди- (трет-бутоксикарбонилметил)(иис-1,2-эпоксииропил) -фосфонатом, из которого извлекают остаток трет-бутилхлорацетата под вакуумом при 40 С и давлении 1—

4 л м рт. ст.

Пример 6. Рацемический ди-трет-бутил(иис-1,2-эпоксипропил) — фосфонил-0-0 -диацетат (36,7 г, 0.1,ноль) растворяют в 250 лл изопропанола. В этот раствор добавляют (— ) а-фенетиламин (24,2 г, 0,2 поль) и одну каплю серной кислоты. Получающийся раствор кипятят с обратным холодильником 4 час и охлаждают до комнатной температуры. Пастообразную смесь фильтруют. Бслыи продукт промывают 200 ял изопропанола, а затем кристаллизуют из 300 пл горячего 70%-ного водного раствора изопропанола. Получающуюся смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают 100,ял 80%-ного водного раствора холодного изопропанола и сушат в вакууме при 40 С. Продукт является ди-(+)-а-фенетиламмоний (— ) (иис-1,2-эпоксипропил)фосфонил-О,О -диацетатом.

49,7 г (0,1 л оль) этого соединения помещают в 400 ял 80%-ного водного раствора изопропанола с 1 г 10%-ного палладия на угле.

Пастообразную смесь помещают под давлением водорода 6,4 атм в автоклав с мешалкой и энергично перемешива|от до тех пор, пока н= израсходуется 0,2 люль водорода. Продукт вынимают из автоклава, пагрега|от до 75 С до полного растворения и отфильтровывают от палладиевого катализатора. Маточный раствор охлаждают до 0 С и фильтруют. Осажденный белый продукт является моно- (+)-афенетиламмоний(— ) (иис-1,2 - эпоксипропил)фосфонатом, который затем сушат в вакууме при 40 С. Т. пл. 135 — 137 С (с разложением). (Д с„, = — 2,6 (с = 5;. „H O).

Эта соль может быть затем превращена в динатриевую или кальциевую соли методами, описанными в примере 2.

Объединенные фильтраты, получ нные как описано выше, концентрируют в вакууме до

150 мл. Изопропанол (600 мл) добавляют в эти 150 мл и вновь концентрируют до 150 ял в вакууме. Осажденный белый твердый осадок фильтруют, промывают 100 .чл изопропанола и высушивают под вакуумом при 40 С. Получают ди-(+)-а-фенетиламмоний (- ;) (иис1,2-эпоксипропил) -фосфонил-О,О - диацстат.

П р им ар 7. В раствор 36.7 г (0,1 л оль) ра5

65 цемического ди-трет-бутил- (иис-1,2-эпоксппропил) -фосфонил-О,О -диацетата в 250 лл изопропанола, добавля.от 24,? г (0,2 ноль) (— )а-фенетиламппа и одну кап".þ серной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным .,o:to tt "ibttI3K Jit 4 чис, охлаждают to комнатной температуры и пастообразную массу фильтруют. Отфильтрованный белый продукт промывают 200 пл изопропанола, затем растворяют в 300 ил горячего водного раствора

70%-ного изопроп".Hîëà и получающийся раствор охлаждают до 0 С. Выпадает ди-(— )-сефенетиламмоний (- - ) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфопил-О,О -диацетат. Продукт заново отфильтровывают. промывают на фильтре

100 1иг холодного 90фо-ного водного раствора изопpott31toë2 и L3! tci шива 1от под Ваку1 мом при 40 С.

Дп- (— ) -02-фенетиламмоний (+) (иис - 1,2эпоксипропил) -фосфонил-О,О -диацетат превращается в моно- (— ) -ci-ôåíåòèëàììoíèé (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат в виде моногидрата или соли кальция пли натрия в соответствии с процессами, описанными в примере 6.

Пример 8. Смешанные маточные растворы, полученные в примере 7, концентрируют в вакууме до 150 лл. К этому раствору добавляют 600 лл изопропапола и коццентрир ют в вакууме до 150 пл. Затем добавляют

600 лл изопропанола и раствор вновь концентрируют в вакууме до 150 пл. Высаженное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают 100 пл изопропанола и высушивают в вакууме при 40 С. Получают ди-(— )-афецетиламмоний(— ) (иис - 1,2-эпоксипропил)фосфонил-0,0 -диац тат. Этот продукт превращают в (— ) -o"-фенетпламмониевую соль кальция или динатриевую соль по методикам, описа гиым в примере 6.

Пример 9. Рацемический дпхлорангидрид (и!Ic-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (О,! .коль) в 400 .t!л бензола обрабатывают Nметилморфолином (20.2 г, 0,2 .поль) и (+)-афепетиламином (12,1 г. 0,1 поль). С»есь перемешивают при 25 С в течение 2 «àñ. а затем в нее добавляют бензоплхлорид (14,1 г, 0.1 поль). Смесь перемешивают дополнительно 2 чпс, Х-метилморфолин гидрохлорид извлекают фильтрацией, а маточные растворы концентрируют до 50,ял. Добавляют 50 лл изопропаиола и тверд=. е вещества перекристаллизов-1вают из горя tåé смеси. Белый продукт — xëîðангпдрид-, амид-N-бензоил-N- (- - )а-фенетил (— ) (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты отфильтровыва|от, промывают бензолом и высушивают в вакууме при комнатной температуре.

Хлорангидрид, амид-N-бензоил-N-(-+ )-а фенетил(†)(иис-!.2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты (36,4 г, 0,1 1 оль) помещают в раствор из 50 л л воды, 50 ял уксусной кислоть1 и 50 .чл пиридина. Смесь нагревают при

60 С в течение час, затем добавляют 400 лил пиридина. Раствор упаривают до 100 лил в ва289597

12 кууме. Добавляют 300 мл воды и смесь экстрагируют три раза по 125 мл метиленхлорида. Водный слой с помощью гпдрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0,1 моль) в 10 мл воды добавляют в реакцию. Осажденный продукт, моногидрат (†)(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоната кальция, отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 60 С.

Пример 10. Маточные растворы при выделении хлорангидридамид-N-бензоил-N- (—,. )— а-фенетил (†)(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты концентрируют досуха, а концентрат затем перекристаллизовывают из

100 мл горячего бензола. Белый продукт— хлорангидрид, амид-N-бензоил-N- (+) -c.— ôåíåтил (+) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают на воздухе. По методике примера 9 этот продукт превращают в кальциевую соль моногидрата (+) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната.

П р и мер 11. Рацемический дихлорангидрид (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль) в 400 мл бензола обрабатывают N-метилморфолином (20,2 г, 0,2 моль) и (- -) -а-фепетиламином (24,2 г, 0,2 моль) .

Смесь перемешивают при 60 С в т чение

5 час. N-метилморфолин гидрохлорид отфильтровывают из горячей смеси, бензо I удаляют в вакууме. Твердый продукт растворяют в

200 ял горячего метанола, раствор охлаждают до 0 С и белый прод .кт, диамид N,N -бисf (+)-с.-фенетил (— ) (цис-1,2 - эпоксипропил)фосфоновой кислоты, отфильтровывают, про. мывают метанолом и высушивают при 40 С в вакууме.

33,9 г (0,1 люль) этого соединения перемешивают с 200 мл пириднна и добавляют уксусный ангидрид (22,4 г, 0,22 люль). Смесь перемешивают в течение 20 мин при 25 С, охла>кдая баней со льдом. Добавляют воду (50 мл) п уксусного кислоту (50 мл) и смесь нагревают при 60 С в течение 1 час для того, чтобгя гидролизовать проме>к точный диамид

N,N -диацетилЖИ -бис- f (+) -ю-фепетил) (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

Добавляют еще 400 мл пиридина и раствор упаривают до 100 мл в вакууме. Затем добавляют воду (300 мл) и смесь экстрагируют три раза по 125 мл метиленхлорида. Водный слой с помощью гидрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0.1 моль) в 100 мл воды добавляют в реакцию.

Осажденный продукт, моногидрат (— ) (цис1.2-эпоксипропил) -фосфоната кальция отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 60 С.

Пример 12. Рацемический дихлорангидрид (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 люль) в 400 лл бепзола обрабатывают N-метилморфолином (10,1 г, 0,1 моль) и

N-метил- (+ ) -а-фенетиламином (13,6 г, 0,1 моль) . Смесь перемешивают при 25 С в течение 2 «ас. Гидрохлорид N-метилморфолина

1О

65 отфильтровывают и фильтрат перемешивают всю ночь с тонко измельченным этилтиоатом калия (13,3 г, 0,13 люль). Реакционную смесь экстрагируют пятью порциями по 200 мл дистиллированной воды и органический слой концентрируют в вакууме до 50 мл. Добавляют 50 мл изопропанола и твердые вещества перекристаллизовывают из горячей смеси. Белый продукт, амид N-метил-N-(+) -а-фенетил-S-этил (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -тиофосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Этот продукт (26,8 г, 0,1 люль) растворяют в 400 мл бензола н перемешивают в течение 18 час с ЗОО/О-ной перекисью водорода (40,8 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь, содержащую амид, N-метил-N- (+ ) -а,-фенетил-S-этил (— ) (uuc-1,2эпоксипропил) - тиофосфонат-N,S,S-триоксид, перемешивают в течение 36 час с 250 мл воды и взвешенной окисью кальция (5,6 г, 0.1 моль).

Получающийся моногидрат (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат кальция отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Динатриевую соль получают аналогично кальциевой, за исключением того, что использлот гидрат окиси натрия (8,0 г, 0,2 моль).

После перемешивания при 25 С в течение

36 час водный слой отделяют, промывают бензолом и упаривают досуха в вакууме. Образуется динатрий (— ) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонат.

Пример 13. Рацемический монобензиламмоннй - (цис-1,2 - эпоксипропил) — фосфонат (24.5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают со скоростью 10 мл мин через 175 мл сильно кислотной ионообменной смолы типа полистирола в форме Н+ при 0 С.

Поток собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонка промывается 350 мл холодного метанола, который после этого соединяется с раствором пиридина. Метанол полностью удаляют в вакууме и добавляют S-окись этилена (12,0 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 час. Пиридин удаляется почти полностью в вакууме, остается оранжевое масло.

К нему добавляют толуол (200 мл) и раствор вновь упаривают досуха в вакууме в атмосфере азота для удаления оставшегося пиридина из маслянистого продукта, рацемического бис(2-тиогидроксиэтил) - (цис-1,2 — эпоксипропил)— фосфоната.

Рацемпческий бис-(2-тиогидроксиэтил)(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (25,8 г, 0,1 моль) добавляют к раствору перекиси водорода (20,2 г, 0,6 моль) и бикарбоната нат рия (16,8 г, 0,2 моль) в 500 мл водьь Смесь перемешивают в течение 18 час при 0 — 5 С.

Реакционную смесь концентрируют до 250 мл.

Образуется раствор, содер>кащий рацемический динатрий-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонил-О,О -бис-(2-этилсульфонат).

Раствор 0,1 моль этого соединения в 250 мл водного раствора обрабатывают (+)-а-фене13

289597 тиламингидрохлоридом (31,5 г, 0,2 моль). Получающуюся жидкую массу нагревают до

80 С и горячей отфильтровывают. Образуется бис-(j)-cc - фенетиламмоний(+) (— ) (цис-1,2эпоксипропил) - фосфонил-О,О - бис- (2-этилсульфонат) .

После охлаждения горячего водного фильтрата до 0 С и фильтрации получают бис((+)- а-фенетиламмоний) (+) (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфонил-О,О -бис - (2-этилсульфонат).

Бис- ((+ ) -R-фенетиламмоний) (— ) (цис-1,2эпоксипропил)-фосфонил — 0,0 -бис - (2-этилсульфонат) (59,7 г, 0,1 моль) смешивают с раствором 1 л воды, содержащим окись кальция (10,9 г, 0,195 моль), и перемешивают в течение 72 час при 25 С. Осажденный моногидрат (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната кальция отфильтровывают, промывают водой, перемешивают в течение 1 час в 500 мл метанола, отфильтровывают и твердый продукт промывают метанолом и высушивают.

Пример 14. Рацемический динатрий-(цис1,2-эпоксипропил)-фосфонат (18,2 г, 0,1 люль) растворяют в 500 мл сухого метанола при 5 С.

К холодному раствору добавляют бензилбромид (17,1 г, 0,1 моль). Раствор перемешивают в течение 18 час при 5 С. Полученный раствор содержит рацемическую смесь натрий бензил(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонатов. Добавляют а-(+)-фенетиламин гидрохлорид (15,7 г, 0,1 моль) и метанол полностью удаляют в вакууме при температуре ниже 35 С в атмосфере азота. Образуется рацемический моно-(+)а-фенетиламмонийбензил — (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат, смешанный с хлоридом натрия и бромидом натрия. Добавляют изопропанол (125 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником, а затем фильтруют в горячем виде.

Фильтрат охлаждают до 25 С и продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и высушивают на воздухе при 25 С. Образуется моно- (+) -cG-фенетиламмонийбензил (— ) (цис1,2-эпоксипропил) -фосфонат, имеющий высокую степень оптической чистоты.

Диастереомер моно- (+) -cc-фенетиламмонпйбензил- (+ ) - (цис-1,2 - эпоксип ропил) — фосфонат, получают путем концентрирования маточных растворов до постоянного веса (40 г), фильтрования кристаллического осадка и промывания его 10 мл очень холодного изопропанола.

Пример 15. Моно-(+)-а-фенетиламмонийбензил — (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат (34,7 г, 0,1 моль) растворяют в 600,ил воды.

В раствор добавляют 3 г порошкообразного

10% -ного палладия на угле. Встряхивают смесь при давлении водорода в 4,16 атм. После этого палладиевый катализатор удаляют фильтрацией и раствор моно-(- ;)-o."-фенгтпламмоний (†)(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоната перемешивают в течение 2 час с окисью магния (8,0 г, 0,2 моль) при 0 — 5 С. Избыток окиси магния отфильтровывают, а маточные

65 растворы концентрируют в вакууме до веса

100 г. После добавления 0,1 .ил метанола добавляют по капля я холодный этанол (800 лл) в течение 3 лин. Температуру поддерживают

0 — 5 С. Твердый продукт отфильтровывают и промывают 200 лгл этанола. Продукт высушивают на воздухе до постоянного веса прп 25 С.

Получают 15,7 г дпгидрата (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната магния.

Пример 16. Рацемическпй моноб=нзиламмоний - (цис-1,2 - эпоксипроппл) - фосфонат (24,5 г, 0,1 лоль) растворяют в 250 лгл воды и рп 5 С. Этот раствор пропускают через

165 лгл сильно кислотной катионообменной смолы типа полистирола в форме Н+ при скорости 15 — 20 мл/1 лин. Вещество и промывные ьоды (350 м.г) собирают в колбу, температуру в которой поддерживают 0 — 2 С. Этот холодный водный раствор, содержащий рацемическую (цис-1,2-эпоксппропил) -фосфо говую кислоту, перемешивают с диазометаном (приблизительно 9,24 г, 0,22 лоль), полученным из Nметил-1 - птрозомочевины в 300 .ил эфира, в течение 1 час прп 0 — 5 С. Эфирный слой удаляют и добавляют гпдрат окиси натрия (4,0 г, 0,1 лголь) к водному раствору рацемического диметпл -(цис-1,2-эпоксппропил) - фосфоната, который перемешивают в течение 12 «ас при комнатной температуре. К полученному раствору рацемпческого метилнатрий-(цис-1,2эпоксипропил) -фосфоната добавляют а- (+ )фенетплампн в виде гпдрата (15,7 г, 0,1,иоль).

Полученный раствор концентрируется в вакууме досуха с образованием сырого рацемпческого метилмоно-а- (—;) - фенетиламмонпй(цис-1,2-эпоксппропил) -фосфоната. Эту соль растворяют в 125 лиг горячего изопропанола, раствор охлаждают и продукт отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом и сушат на воздухе. Образуется метплмоно-cf. (— ) -фенетпламмоний (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат, имеющий высокую степень чистоты.

Пример 17. Рацемический дихлоранпгдрпд (цис-1.2-эпоксипроппл) -фосфоновой кислоты (0,1 лоль) в 400 лл бензола обрабатывают 15,8 г пиридина и 6,82 г этиленгликоля.

Смесь перемешивают прп 40 С в течение

18 час. Остаток хлоргпдрата пиридпна удаляют фильтрованием, а фильтрат, содержащий рацемический 0.0 -этилен- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат, нагревают с обратным холодильником в течешге 2 час с N,N-диметил-а(— ) -фенетиламином (0,1 лоло), Осажденный рацемическпй моно- (2-(N,Х-диметил-а-(+ )фенетпламмонпй) эти 7) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Высушенную соль (10 г) растворяют в 20лл горячего 85",о -ного водного изопропапола раствор затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают холодным 85%-ным изопропаполом и высушивают на воздухе до постоянного веса. Ооразуется моно- (2- (Х,Х-диметил-а- (+ ) -фене289597

Корректоры: Т. Китаева и A. Васильева

Редактор Е. Поздняк

Заказ 3632719

Подписное

Тираж 473

11зд. K 1450

Сапунова, 2

Типография, пp. тиламмоний) этил) (— ) (цис - 1,2 — эпоксипропил)-фосфонат.

Фильтрат и раствор после промывания соединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток выкристаллизовывается из (5 ч. горячего изопропанола, образуя моно- (2- (М,N-димстилсе-(+) -фенетиламмоний) этил) (+) (цис-l,2эпоксипропил)-фосфонат.

Твердый моно- (2- (,1 -диметил-сс- (+ ) -фспзтиламмоний) этил) (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат (33,3 г) добавляют к раствору из 5,4 г метилата натрия в 83,2 мл метанола.

Смесь перемешивают до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. К полученному раствору добавляют раствор из 5,4 г метилата натрия в 83.2 лл метанола, а затем

83,2 мл абсолютного этанола. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре осажденную динатриевую соль (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты удаляют фильтрацией, промывают холодным метанолом, чтобы удалить диметилвинил2-(+)-фенетиламмонийметоксид, и высушивают до постоянного веса при 50 С в вакууме.

Для полученного продукта (o- Есз „,к — — — 14 (с=5 /о, Н О)

Пример 18. Рацемический монобензиламмоний-(цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают ч рсз 500 мл сильно кислотной катионообменной смолы в форме Н+ при

0 С со скоростью 10 мл/мин. Поток собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонку промывают 350 мл холодного метанола и раствор после промывания соединяют с пиридиновым раствором. Метанол удаляют в вакууме и к остатку добавляют этиленимин (4,3 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перем шивают при 25 С в течение 3 час, а затем пиридин удаляют почти досуха в вакууме. Добавляют толуол (200 мл) и раствор вновь упарпвают в вакууме в атмосфере азота для удаления всех следов растворителя из кристаллического продукта — рацемического 2-амипоэтил- (uuc-1,2эпокснпропил) -фосфоната.

Раствор этого соединения (9,05 г, 0,015 моль) в 100 мл холодной воды пропускают через стеклянную колонку, снабженную рубашкой с внутренним диаметром 5 сл и содержащую

800 мл (100 — 300 меш) сульфированной полистирольпой смолы, которая содержит (— ) фенилаланин в его изоэлектрической точке при рН 5,5, связанный через сульфонамидные мостики. Колонку затем промывают 3 л воды со скоростью 30 лл/лин. Первые 1,5 л потока собирают отдельно, вымораживают и высушивают в замороженном виде при давлении 0,1—

0,25 мл рт. ст. Остаток представляет собой 2аминоэтил(— ) (цис-1,2-эпоксппропил) - фосфонат.

Другие 1,5 л потока обрабатывают так ж-.

Образуется 2-амипоэтил (—, ) (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Каждую фракцию пропускают через колонку с ионообменной смолой. Лиофилизация первых 1,5 л потока с 2-аминоэтил(— ) (цис1,2-эпоксипропил) -фосфонатом через колонку дает продукт с высокой степенью чистоты.

В результате прохождения ч рез колонку второй фракции образуется (—,) -эпантиомерный эфир — продукт с высокой степенью чистоты.

В раствор из 10,35 г нитрита натрия и 40,4 г натрийкобальтнитрита в 80 мл воды при комнатной температуре добавляют 0,1 люль 2аминоэтил (— ) (цис-1,2-эпоксипропнл) - фосфоната и 200 лл бензола. Смесь перемешивают в течение 2 час и бензольный слой отделяют.

Водный слой экстрагируют четырьмя порциями по 100 лл бензола. Соединенные бензольные экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Образуется натрий-2-нитроэтил (— ) (цис-1,2 - эпоксипропил) осфонат.

Метилат натрия (5,4 г) растворяют в 100 мл этанола. К этому раствору добавляют раствор из натрий-2-нитроэтил (— ) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоната (0,1 моль) в 150 мл этанола.

Получающуюся смесь перемешивают в течение

3 час. Белый продукт, динатрий (— ) (цис1,2-эпоксипропил) -фосфонат, отфильтровывавают, промывают этанолом (100 лл) и высушивают в вакууме при 60 С. Продукт имеет вращение (се) ю и. =- — 14 (с=5 /ю, Н О)

Предмет изобретения

Способ разделения рацемической смеси (цис-l,2-эпоксипропил) - фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот илп их солей на энантиомеры, отличающийся тем, что, с целью получения ценных антибиотиков, производные (+) (цис-1,2-эпоксипроппл) - фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот общей формулы б .Х

СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — Y .у где Х вЂ” кислород или сера; Y — галоид, SR, OR или ХКК, Z — OR, SR, NR R>, ОН, SR, OR, NRR, галоид, где К вЂ” замещенный или незамсщ нный углеводородный радикал (алкил, алкенил, алкинпл, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкицил, арил, аралкил, гетероциклическая группа); R и Rt — водород; подвергают взаимодействию с оптически активным соединением и полученные при этом диастереомеры разделяют с помощью фракционной кристаллизации с последующим переводом каждого дпастереомера в (— ) или (— ) (цис-1,2-эпоксипроппл) -фосфоновую (-тиофосфоновую) кислоту или пх соль и выделением целевого продукта известными методами.