Патент ссср 294338

 

294338

ОПИСАНИЕ

И ЗОБ РЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 12.V.1969 (№ 1330832/23-4)

Приоритет 15Х.1968, № 729412, США

МПК С 07f 9/38

С 071 9!40

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.422.22-31 26.118. .07 (088.8) Опубликовано 26.!.1971. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 18.III.1971

Автор изобретения

Иностранец

Раймонд Армонд Файерстоун (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИС-1,2ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области получения фосфоновых кислот и их производных, в частности цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, ее солей и эфиров, являющихся активными антибиотиками и используемых в качестве антисептиков и консервантов, а также в качестве лечебных средств.

Известен способ получения производных цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты окислением соответствующих производных цис-1,2-пропенилфосфоновой кислоты.

С целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса производства ценных антибиотиков, предложено производные цис-1,2-эпокси пропилфосфоновой кислоты общей формулы

О ок, С На — CI I — СН вЂ” P Г OR где Р и Й вЂ” водород, низший алкил, алкенил, бензил, замещенный фенил, катион металла или замещенный аммоний, получать при взаимодействии тризамещенного фосфита

P(OR3), где R — низший алкил, алкенил, бензил или замещенный фенил, с 2-циан-1-оксипропеном в среде инертного растворителя, например бензола, тетрагидрофурана, или без него с последующим выделением пз образовавшейся смеси изомеров с помощью газовой плп адсорбционной хроматографии цис-изоме5 ра эфира цпс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, который к!ожет быть переведен в соответствующую кислоту или соль известными приемами, например гпдролпзом в присутстВи!! !!слот, катал!iT!I÷ñcê!1ì Восстановлением

10,или облучением ультрафиолетовым светом.

Пример 1. Iw+-) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота, Через несколько часов после добавления при температуре (30 С к 9,4 г (О 1 лоло)

15 2-цпан-1-оксппропена 12,4 г (0,1 лоло) триметилфосфита температуру медленно доводят до

90 С и выдерживают 3 час. Фракционной перегонкой получают диметил- (+) -1,2-эпоксипропплфосфонат. Хроматографическп выделя20 ют диметил- (+) -цис-1,2-эпоксипропилфосфопат, 4 г которого в триметилхлорсилане осторожно кипятят 30 .!!ин с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют, остаток растворяют в холодной воде, содержащей ка25 талнтнческое количество соляной кпсло1ы, получая водный раствор, содержащий (+ -) -цис1,2-эпоксипропилфосфонову!о кислоту. К этому раствору добавляют стехиометрическое ко294338

65 личество диэтиламина и после выпаривания растворителя в вакууме получают монодиэтиламмониевую соль (+) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, Пример 2, (+) -цис-1,2-эпоксинропплфосфоновая кислота и диэтиловый эфир.

К раствору 16,6 г (0,1 моль) трпэтилфосфита в 100,чл бензола добавляют по каплям

9,4 г (0,1 моль) 2-циано-1-оксипро пена с такой скоростью, чтобы температура ие превышала

30 С. После стояния в течение нескольких часов реакционную смесь кипятят 3 час с обратным холодильником, растворитель удаляют в вакууме, остаток фракционируют и получают (+&-) -1,2-эпоксипропилфосфонат. Изомерную смесь разделяют с помощью адсорбционной хроматографии, пользуясь силикатом магния в качестве адсорбента и хлороформом в качестве элюента, и получают (w -)-цис-1,2-эпсксипропилфосфонат.

10 г (0,052 моль) диэтил- (-) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоната перемешивают с 25 мл (2,08 г, 0,052 моль) водного раствора едкого патра при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и получают этил-(+-) ° цис-1,2-эпоксипропилфосфонат натрия, 40 мл среды, состоящей из 0,8% питательного сусла, 0,2% дрожжевого экстракта, 3% церелозы и 3 экстракта солода, доводят до рН 7 и автоклавируют 15 мин при 121 С и давлении 1 кг/слР в колбе Эрленмейера на

250 мл. Затем среду заражают агаровой культурой Aspergillkks niger, инкубируют колбу в механическом встряхивателе (220 об,чин) при

28 С до хорошего роста культуры (2 — 4 дня).

Затем 10 мл ферментированного сусла асептически переводят в пробирку и центрифугируют. Верхний слой жидкости выбрасывают, осадок суспендируют в 4 мл дистиллированной воды. 2 мл этой суспензии асептически переводят в стерильную пробирку, содержащую

2 мкг этил- (+) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоната натрия в 2 мл воды. Пробирку выдерживают 20 час при 28 С в механическом встряхивателе (220 об)чин). Затем клетки удаляют центрифугированием. Верхний слой выпаривают в вакууме досуха и получают (+-)-цис1,2-эпоксипропилфосфонат натрия.

Заменяя триэтплфосфит в примере 2 эквимолекулярным количеством трн-н-пропил-, триизопропил- пли три-я.-бутилфосфита и, следуя описанной методике, получают соответствеонно ди-н-пропил-, диизопропил- и ди-и-оутил(+-)-цпс-1,2-эпоксипропилфосфо наты.

Пример 3. (+)-цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и дибензиловый эфир.

К 35,2 г (0,1 моль) трибензилфосфита добавляют 9,4 г (0,1 моль) 2-циано-1-оксипропена, поддерживая тем пературу ниже 30 С.

После перемешивания в течение нескольки« часов температуру медленно доводят до 80—

90 С и выдерживают 3 час. Фракционная перегонка реакционной смеси дает дибензил(+1-) -цпс-1,2-эпоксипропилфосфонат. Изомерную смесь разделяют адсорбционной хроматографией и получают дибензпл-(+)-цис-,1,2эпоксипропилфосфонат.

К раствору 3,08 г (0,01 моль) дибепзил(+t-) -цис-1,2-эпоксипропилфосфоната и 0,73 г (0,01 моль) диэтпламина в 20 мл этапола добавляют 1,0 г скелетного никеля. Смесь встряхивают с водородом под давлением 2,8 кг/с.ч при комнатной температуре до поглощения количества водорода, сте«пометрпческп необходимого для удаления двух бензиль ых групп.

Затем от реакционной смеси отделяют катализатор, растворитель удаляют в вакууме, получают монодиэтиламмониевую соль (+) -цис1,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты.

Заменяя трибензилфосфит эквимолекулярным количеством триаллилфосфита или тривинплфосфита, получают соответственно диаллил- или дивипил-(+)-цис-1,2-эпоксппроп këфосфонат.

Пример 4. (+)-цис-1,2-эпоксипропилфо"фоновая кислота и ди-4-нитрофениловый эфир.

К хорошо перемешиваемому раствору 41,7 г (0,3 моль) 4-нитрофенола и 36,3 г (0,3,чоль)

N-диметила нилина в 200 мл эфира при 10" С добавляют по каплям 13,7 г (0,1 моль) «лорокиси фосфора. Окончив добавление, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют из фильтрата в вакууме, перегоня;от остаток и получают три-(4-питрофенил) -фосфит.

К 44,5 г (0,1 моль) три-нитрофепил) -фосфита добавляют 9,4 г (0,1 моль) 2-циано-1-оксипропена, нагревают 3 час прп 80 — 90 С.

Фракционная перего ц<а реакционной смеси в вакууме дает ди- (4-нитрофенил)- (1-)-цис-1,2эпоксипропилфосфонат. Смесь цис- и трансизомеров разделяют хроматографически.

Раствор 14,8 г (0,05 моль) ди- (4-нптрофенил)-(+)-цис-1,2-эпоксипропилфосфоната в

100 >чл 30%-ного водного этанола кипятят с обратным холодильником под азотом 1,5 час в присутствии двойного избытка гидроокиси бария. Реакционную смесь охлаждают, доводят рН раствора до 8, добавляя сульфат аммония, и промывают этилацетатом. Водную фазу перемешивают с 30 г сульфата натрия при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцион ную смесь фильгруют, выпариваюг фильтрат досуха и получают двунатриевую соль (+)-цпс-1,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты.

Пример 5 (+)-цис-1,2-эпоксипропплфосфоновая кислота и дп-трет-бутиловый эфир.

К 25 г (0,1 люль) три-трет-бутилфосфпта добавляют 9,4 г (О,1 моль) 2-циано-1-оксипропена, поддерживая температуру ниже 30 С.

После перемешпвания в течение нескольких часов при комнатной температуре смесь доводят до 80 — 90 С и поддерживают эту температуру 3 час. Фракционная перегопка реакционной смеси дает ди-трет-бутил- (+-) -цис-1,2эпоксипропилфосфонат.

8 г (0,0334,чоль) ди-трет-бутил-(-)-цис1,2-эпоксипропилфосфоната растворяют в

25 мл тетрагидрофурапа и дэбавляют 5,75 г (0,0334 моль) толуолсульфокислоты. После

294338

Предмет изобретения

Составитель М. Макаров

Редактор Т. Шарганова

Коррекгор Т. А. Умаисв

Изд. № 257 Зак<)з 548/14 Тира)к 473 Подиисиос

1111ИИПИ Комитета по делам изобретс :.ий и открытий ири Совете Мииисгрои СССР

Москва, Ж-35, Раушска51 ииб., д. 4 5

Тииогра((и(11, ир. Саиуиова, 2 перемешивания в течение 15 .1(ин раствор нейтрализуют, добавляя бензиламин. После вьгпаривания растворителя получают ((-)-цис-1,2эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде бензиламинной соли.

Способ получения производнык цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты общей формулы

О ,ор, СНз — СН вЂ” CH — P Oi OR. где RI и R2 — водород, и;(зш(ш;,. к(к к;)лкснил, оензил, замещенный )c!Illл. к;II,(о (металла или замещенный аммоии(1, иа основе производны 1 .ис.10Т фОсфора, ОТ-7((77)и)l!1(7(l

II упрощения процесса, фосфит 001((и формулы Р (ОК) з, где К вЂ” низший ((лкил,;)лкс ии.и, бензил или замещенный фенил, подвергни) и взаимодействию с 2-циан-1-оксиироиеиом и из

Ооразовавшейс)1 слlсси изомерОВ э(1)и1)ои I(!I."

1,2- ()0!: Ill(1)OIIII )(1)осфоиовоЙ Iilli . I() (ь(нь(.(i . I)Iют соотвстствующ(гй цис-изомер, когорый (>гделяют или далее переводят () созтвстствук)щую кислоту или ес соль известными ирис)и15 ми