Патент ссср 294340

 

294340

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕИ ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 12 т/.1969 (№ 1330841/23-4) МПК С 07f 9/38

С 07f 9/40

Приоритет 15Л .1968, № 729413, США

Огублпковано 26.!.1971. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 27.Ш.1971

Комитет оо делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

УДК 547.422.22-31 26.118. .07(088.8) Автор изобретения

Иностран1сц

Раймонд Армонд Файерстоун (Соединенные Штаты Америки) Иностра1гная фирма

«Мерк энд Ко, Инк» (Соединенные Штаты Америки) DC: Г:..:0Y03HAH т. ь, -,:: - -. .; Д

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦОС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

О

i0R

HP

ОК.

О ,0R, СНз — СН вЂ” CH — P ,Г ОR.

Изобретение относится к области получения фосфоновых кислот и их производных.

Цис-1,2-эпоксипропилфосфоповая кислота, ее соли и эфиры являются активными антибиотиками и могут быть использованы в качестве антисептических и консервирующих агентов, а также лечебных средств.

Известен способ получения производных аттис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, заключающийся в том, что соответствующие (Ipoизводные иаэс-1,2-пропенилфосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с окислителями.

С целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса предложено г олучать производные т!ис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, исходя из фосфитов и метилкетена.

Иовый способ получения производных 11ис1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты общей формулы где К1 и R> водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, бензил, фенил, катпон шслочного металла или замещенный аммонпй основан а том, что фосфорит общей формулы

10 где Ri и К, низший алкил, низший алкенил, lп1зшн11,а v»»i«IЛ, О е из ил, фен ил или катион щелочного металла подвергают взаимодействию с метплкетоном.

Процесс желательно проводить в присутст15 ьчш органических оснований, таких как трет 1чные ам11пы, алкоголяты щелочных металлов. Возможно применение инертного растворителя, например диэтилового эфира, тетраП1дрофурана.

20 i5 результате реакции образуется смесь изомеров соответствующего эфира или соли щелочного металла 1!ис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, пз которой газовой или адсорбцпоцной «роматографпей выделяют иис-изомер. Lio отделяют либо переводят в цис-l,2эпоксипропплфосфоцовую кислоту или ее соли с аминами.

Кислота может быть получена при кислот294340

НоМ гидролизе эфиров, каталитическом восстановлении их в присутствии никеля Ренея, при облучении эфиров ультрафиолетовым светом.

Пример 1. (++-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее диметиловый эфир.

С т а д и я А. Диметил (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат. К раствору 11,0 г (0,1 моль) диметилфосфита и 5,5 г (0,1 моль) метилкетена, в 165 мл эфира при температуре окружающеи среды добавляют 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем фильтруют. Раствсритель удаляют под вакуумом и остаток подвергают фракционной перегонке. Получают диметил- () 1,2-эпоксипропилфосфонат, после хроматографического разделения которого с применением флоризила в качестве адсорбента получают диметил- () цис-1,2эпоксипропилфосфонат.

С т а д и я Б. (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соль с монодиэтиламином. 4,0 г диметил (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоната осторожно кипятят в триметилхлорсилане в течение 30 мин. Растворитель удаляют и остаток растворяют в холодной воде, содержащей каталитическое количество соляной кислоты. Затем к раствору, содерхкащему (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту, добавляют стехиометрическое количество диэтиламина, растворитель упаривают под вакуумом. Получают монодиэтиламмониевую соль (+ ) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 2. (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее диэтиловый эфир.

С т ади я Л. Диэтил (1-) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат. K раствору 13,5 г, (0,1 моль) диэтилфосфата и 5,5 г, (0,1 моль) метилкетена в 190 мл эфира добавляют 0,07 г, (0,001 моль) метилат натрия при — 20 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение двух час. Затем ее фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают вакуумной перегонке и получают диэтил (+-) 1,2-эпоксипропилфосфопат. Хроматографически разделяют изомерную смесь и получают (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат.

С т а д и я Б. 10,0 г (0,052 моль) моноэтил () uuc-1,2-эпоксипропилфосфоната перемешивают с 25 мл водного раствора 2,08 г (0,052 моль) едкого натра при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом и получают этил (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат натрия.

С т а д и я B. Мононатриевая соль (+) цис1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. 40 мл среды, содержащей 0,8О/о питательного бульона, 0,2/о дрожжевого экстракта, 3 /О церелозы и 0,3 /О солодового экстракта доводят до рН

7,0, выдерживают в автоклаве в течение

15 мин в колбе Эрленмейера объемом 250 мл при 121 С и давлении 1,055 кг/слР. Затем в среду вводят полную петлю косого анара, зараженного культурой Aspergillus niger и колбу выдерживают в течение 2 — 4 дней при ме4 хапическом перемешивании 220 об/мин при

28 С до полного выращивания культуры. 3атем 10 мл ферментативпого бульона асептически гереносят в центрифужпую пробирку. После цептрифугирования клетки образуют частицы. Жидкость сливают и клетки вновь суспендируют в 4 мл дистиллированной воды. 2 лл этой суспензии клеток асептически переносят в стерильную пробирку, содержащую 2 икг

10 этил (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоната в

2 мл воды. Пробирку выдерживают в течение

20 час при 28 С при механическом перемешивании 220 об/мин. Клетки удаляют цептрифугированием. Жидкость упаривают досуха в

15 вакууме. Получают (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат.

При замене диэтилфосфита в примере 2, стадия А, на эквимолярное количество ди-н.пропилфосфита, диизопропилфосфита и ди-н.20 бутилфосфита и, придерживаясь методики, описанной в данном примере, получают, соответственно, ди-н.-пропил (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат, диизопропил (+-) цис-1,2эпоксипропилфосфонат и ди-н.-бутил (+) цис2ь 1,2-эпоксипропилфосфонат.

Пример 3. (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее ди-трет-бутиловый эфир.

С т а д и я А. (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее ди-трет-бутиловый эфир.

З0 К раствору 19,4 г (0,1 моль) ди-трет-бутилфосфита и 5,5 г (0,1 моль) метилкетена в 200 мл эфира при комнатной температуре добавляют

0,5 г (0,005 моль) триэтиламина. После перемешивания реакционной смеси в течение 24 час ее фильтруют и растворптель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают фракционной перегонке под вакуумом и получают ди-третбутил (+) 1,2-эпоксипропилфосфонат, который затем хроматографируют и получают цис-изо40 мер, т. е. ди-трет-бутил (+) uuc-1,2-эпоксипропилфосфонат.

С т а д и я Б. (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соль с дибензиламином.

3,0 г (0,0125 моль) ди-трет-бутил (+) цис-1,245 эпоксипропилфосфоната растворяют в тетрагидрофуране и добавляют 2,16 г (0,0125 моль) толуолсульфокислоту. После перемешивапия в течение 15 мин раствор нейтрализуют добавлением бензиламина. Упаривают растворитель

50 под вакуумом. Получают соли дибензиламина и (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 4. (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее дибензиловый эфир.

55 С т а д и я Л. Дибензил (+-) uuc-1,2-эпоксипропилфосфонат. В примере 2 (стадия Л) при замен" диэтилфосфита на эквимолярное количество дибензилфосфита и, следуя приведенной в этом примере методике, получают дибен60 зил (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфонат.

С т а д и я Б. Моподиэтиламмониевая соль (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

К раствору 3,08 г (0,01 моль) дибензил (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоната и 0,73 г

es (0,01 моль) диэтиламина и 20 мл этанола до294340

О ,OR, СН3 СН СН вЂ” Р

OR, О

О

/ОК, НРУ

OR, Составитель M. Макаров

Корректор А. П. Васильева

Редактор Д. Г. Маркелов

Изд ¹ 253 Заказ 541, 17 Тпратк 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета ио аслам изооретеиий и открытии при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раун;ская иао., д. 4 5

Типография. пр. Сапунова, 2 бавляют 10 г никеля Рения. Смесь взбалтывают и в нее подают водород под давлением

2,81 кг/см при комнатной температуре до поступления рассчитанного количества водорода, требуемого для удаления двух бензильных групп. Затем реакционную смесь фильтр ют для освобождения от катализатора, а растворитель удаляют под вакуумом. Получают монодиэтиламмониевую соль (W1-) г1ис-1,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты. 10

При замене дибензилфосфита в примере 4 (стадия Л) на эквимолярное количество диаллилфосфита и дипропаргилфосфита и, следуя методике, приведенной в этом примере, полу.чают, соответственно, диаллил (+-) quc-1,2-эпо- 15 ксипропилфосфонат и дипропаргил (+-) quc1,2-эпоксипропилфосфонат.

Пример 5. () uuc-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее дифениловый эфир.

С т а д и я A. Дифенил (+-) г1ис-1,2-эпокси- 20 пропилфосфонат. Раствор из 23,4 г (0,1 л оль) дифенилфосфита и 5,5 г (0,1 лоло) метилкетена в 290 лл триэтиламина перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь фильтруют и из фильтрата удаляют растворитель. 25

Остаток подвергают фракционной перегонке под вакуумом и получают дифенил (+-) 1,2эпоксипропилфосфонат. Хроматографическп разделяют изомерную смесь. Получают дифенил (1-) 14ис-1,2-эпоксипропилфосфонат. 30

С т а д и я Б. (+) цис-1,2-эпоксипропплфосфоновая кислота и ее динатриевая соль. Раствср дифенил (+) иис-1-2,-эпоксипропилфосфоната в 30%-íîì водном растворе этанола кипятят с двойным избытком гидроокиси бария 35 под давлением азота в течение полутора час.

Реакционную смесь охлаждают и доводят до рН-8 с помощью сульфата аммония. Реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом и водную фазу оставляют перемешиваться 40 на ночь при комнатной температуре вместе с

30 г сульфата натрия. Водную фазу фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом. Получают динатриевую соль (+-) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. 45

Пример 6. Динатриевая соль (— . ) quc-1.2эпоксипропилфосфоновой кислоты. 12,6 г (0,1 поль) суспснзпп дппатрпйфосфита и 5.5 г (0,1 .поль) метплкетена в 180 ..«л дпоксана перемешивают в течение четырех дней при 30 С.

Суспензию фильтруют для отделе1шя динатриевой соли () 1,2-эпоксппропплфосфоновой кислоты. После фракционной перекрпсталлпзац1ш получают дппатрпевую соль (+-) г1ис1,2-эпоксппропплфосфоповой кислоты.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных цис-1,2эпоксппропилфосфоновой кислоты общей формулы где Rl и R водород, низший алкпл, низший алкепнл, низший алкпнил, бензил, фенпл, катион щелочного металла пли замещенный аммошш на основе производных кислот фосфора, olличаюи1пйс» тем, что, с целью расширения сырьевой базы li упрощения процесса фосфпт общей формулы где Rl и R2 низший алкил. низший алкенил, lièçøèé алкпнпл, бензпл, фенпл или катион щелочного металла подвергают взапмодействшо с метплкетепом и затем пз образовавшейся смеси пзомеров соответствующего эфира илп соли щелочного металла 1,2-эпоксппропплфосфоновой кислоты выделяют пис-пзомер, который отделяют либо пзвестнымп приемамп переводят в г(иc-1,2-эпоксппропплфосфо овую кислоту лп ее соли с аминами.

2. Способ по п. 1. отлича ошийся тем, что взаимодействие фосфпта с метплкетсном проводят в присутствии органических оснований. например, третпчшях аминов, алкоголятов щелочных металлов.