Способ получения оксианилидов р-аминокислот

 

и .:

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х АВТОР СЕОМУ СВИДБ ЕЛЬСТВУ

Союз Советски ?

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства %в

М. Кл. С 07с 103/50

Заявлено 25.XI.1968 (¹ 1284713,I23-4) с присоединением заявки М—

Приопптет

Государственный комитет

Совета й1инистроа СССР во делам изооретений и открытий

УДК 547.551.42(088.8) 0??чбч?п овано 10 Х11 1973 В|О ?)етень 47

Дllта опубликования о<писания 1ХI!.1974

Авторы изобретения

Э. С. Лавринович, В, Я. Гринште?1н и И. Э. Трейгуте

Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийско" ССР

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИАНИЛИДОВ f-АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут применяться в качестве физиологически активных веществ.

Предлагается способ получения окспанилидов 8-аминокислот обь,ей формулы

r,?e R= I I, CI-1з, R ==--R, — СН2 — СоН5, С6Н5,.

А — остаток первичного или вторичного алифатического, циклического или ароматического моноямииа.

Спосоо зя ? .л ю II? c I C5? В том, что 0?<сиа??ил ид р-галоидзямсщениой кислоты подвср5гют Взаимодействию с первичным или вторичным алифатическим, циклическим или ароматическим моноамииом с последующим выделением целевого продукта извесп?ым приемом.

Алифатический моноамин — это амин, содержащий у азота насыщенные, ненасыщенные или циклоалкильные радикалы с 1 до 6 атомов углерода В радикале. Циклический моноамин — вторичный амин, у которо"0 заместители у азота взаимно связаны в цикл, в том числе посредство<к? гетероатомов О и S. Apo:?атический мо5юамин — анилин и его производные.

Вза?)х?одейств??е производят в органическом растворителе или без такого (растворителем

5 мо)ког сл) жить I130bITQK ам5???Я1. Вреи?я Взаимодейс-вия зависит от характера исходных вс ?сств и <смт ературы среды. При температуре среды от 15 до 160 С реакция может прохо,.ить о5 240 до 3 час.

10 Обычно берут 1 или 2 моль амина на 1 моль

Оксиянилидя Р-галоидзамещенной кислоты.

Целевые продукты в виде оснований или с0лей терапевтически приемлемых кислот выделяются из pcàêöèîííîé смеси известными ci?015 c, <;a);». ,i сгяиовлеио, что В отличие от прочи; яии5??дов 5Ч-аминокислог оксианилиды имеют исОЖИ I, l! IНО ВЫСО?(УIO фИЗИОЛОГИЧЕСКУ?0 ЯКТИВнос-?ь, ор??гнналь5?чо по характсру и коренным

20 образом отл?5чакпцу?ос» от активности прочих

Я и ИЛ ?5?ДДОВ.

Оксианилиды р-à)lèíoêèc;<от являются яняльгеп?ками и тра??? В??лизаторам??, аитиокс?:!aн) я: и и анп?мутагенами. Оии могут при25 меняться и как усилители действия аиальгс,иков и гипнотиков.

Г1 р и м е р 1. 4 г (0,02 М) и-оксианилида рx)Ioðïропионовой llислот;-. и 10 мл 25% -ного ряс-,вора метила;.?ина в эт",Hîclå оставляют в

50 3 )Iw()l Гой проо?)ркс на 48 час. Смесь выпар??31 1.-25 вают по(вакуумом llа водяной ба((е, добавЛЯIОТ P (. >30Р Хло )IICTO! БОДОРОДЯ В Э Яс!ОЛС дс pii-=- 3, ох..>аждают до 0 С, добавляют 50 мл сухого эфира, осадок отделяют н:српсталлизуlот из этанола. Iloлу(а(oт 3,2 г (71", О) серc"б)- 5 ристых кристал 10" хлоргидрятя и-оке:!Billlлидci (3-мсти.!cl3iilil01lpoiiH0llAi3All Ис.lо(ы, !!.1.

218 С.

Найдено,, „-; С 52,0!; (1 6,70; (Х 12,3>0.

С.!оl l!5С.(Х202 io

Вы (исз!оно, ",„; С 52,09; II 6,56; (Х 12,16.

Таким жс обрз!Зом поз!у>(я(0 (:

1. П-оксианп лид (>-дпмстиламиноиронно! овой кислоты, хлоргидрат, T.:(,T. 184 С. Выход

Найдено, О/О. С 53,91; 11 7,12; Х 11,35.

С» Н(УС(>х(202

Вычислено, о. С 53 97 14! 7 01 Х 11 46.

2. П-оксна!Килнд (3-этиляминопрон::(оновой кислоты, хлоргидрат. 1. нл. 216 С. Выход 80",О.

1-!т Я йдспо, О. О . С 5)3, Е; 11,,20; N 1 1,,;, >, С»1127С(N 202.

Вычислено, /о (5397; (-I 7,01; (Х(11,46.

3. П-оксиаiièëèä (3-иро>пнз(аж(нопронноновой кислоты, хлоргидрат. Т. пл. 173-"С. Выхо;, 64%.

IIс1йдСН0, ОО, С 56,68; 11 7,51; . 10,80

С.12(ligCIN20 .

Быс(ислспо, /о.. С 56,45; ll 7,(9; Х . 0,96.

П р и >3(c p 2 4 г (0,02 (I) 1 -01(cH (11 ll хлорпропионовой кислоты и 4,3 г (0,04 М) Х- зО

М ЕTH2! i(ик;101-СКСИЛ (МИНЯ (СИПЯ.(с! В 25 хОгo ацетона 4 (ас, охла)кдают, Отделяют кристаллы xitop1 идр ятя Х(-3((тил пик чогееси. t (3(иllB, раетВОр НаСЫщснОт СУХИМ ХЛОрИСтЫМ ВОДОРОДОМ, ОСЯДОК О ГДСЛЯIО 1 И KP!!С(ЯЛЛИЗУ(ОТ НЗ 35 этанола, осаждая эфиром. После;(овторнон кристаллизации получают 4„ 3i г (70 ", О ) бесцветных кристаллов хлоргидра гя и-окси-(3-Nмст ил-N-циклогекснлам гпо) — прониоцаиили,(а, т. пл. 185" С. 40

Найдено, "; С 61,30; Il 8,20; М 8,88.

C., !61125(1((2С>2

Выч .,, %: C 61,441; (i 8,05; ((8,94.

1 с!Кнм жс 00Рсlзом по.((У с(с1!О 1".

1 . П-At cital(Hi»(д (>-, lH ->ти.! с()! и ИО ИРОЙ!инно!)Ой 4> кислоты, хлоргндрят. (.рсдя — -» Biioл. В(,(хо:(72 О. Т. пл. 169- С (нз !(зонронанола).

Найдено o î С 57 13 Н !" 6 Х I0 !4 (-!з(!21 1((202

Вы !Исз!сцо, %: С 5,21; ll 7„3Я;; 10,25. 50

2. П-оксианилид (3-пирролидннotip;)HHoHAi)0( кислоты, хлоргидрат.

Среда — этанол. Выхо.(78%, 1 . »л. 218 (, (из этанола).

llайдено, О(о. С 56,80; Н 7,21; Х! 10,18. 55 (! 3 (1 ig(1-Х 202.

Бы шслсно, %; С 57,08; Il 7,07; N 10,33.

3>. П-оксианилид (3-гексамеп(лс гпмнщгпро и0 !ОВОИ IСИСЛОТI>1, ХЗ!ОРГИДРЯТ. (..РСДЯ (!ОКС;»1.

1.:ыход 82 /О. T. »л. 211 С (пз этclllo.!Я). со

1 Яйдсно, ", О, С 60,27; li 7,65; Х 9.- 9. i51 123(1! 202.

Вы.:ислено, /о, С 60,38; 11 7>75; Х 9,37.

4. П-оксианилид Р-диаллилямино»ропионоВой КИСЛОТЫ, ХЛОРГИДР сl (. (,,1 )(",(Я вЂ” —, ИОКСЯ ii. 6Ý

Выход 68%. Т. пл, 127 С (из этанола — эфи,;а). (lайденс, " (О. С 60,52; Н 6,84; N,20. (. „-1-(21(;1(U202.

13ы ислен,:, /(>, (. 60,68; Н 6,78; N 9,44.

5. Й-OKCI! с(нн, ll д (3-Мор фОЛ ИНОИЗОМЯСЛя НО;( кi ело(ы, хс!Ор(и,(рат. ((з и-окспанилпда (3бр;л»! >Омасляной кислотL! и морфолиня в (HО!сс;»!е. 13!, хо (84",, О, (ил. 229 С (из этяно,!я) . ((а»„сно, g„;; (. 56,(0; II 6,64; Х 9, 38.

Сi.li!21C1N Оз.

Вычнс lelto О(о С 56,07; Н 6,71; Х 9,34.

Ь. П-0Kci:B:l:.(;(ид (3- >(OpgoлиногH+poKopH>(I(A(i к:"(слоты, .;3!Оргидрят, Среда — дноксан, Выход ,,3% Т. Ил, 230 С (из метано;B) .

1(Я!1,д(сно,,4; С 63,0i; Н 6,46; N 7,58. (- gI 323(-1N 203.

Вычис»CHo> /о. С 62,91, 1-1 6,38; iU 7,72.

7. П-окси-N-метнланилид (3-морфолинопро:(п(оновой кислоты, хлоргидрат, Среда — прон янол. Выход 88 О((» T. Ил. 154"С (из этано,(сl l . (lайдено, "", „- С 5)6,12; 11 6,80; М 9,22. (.!1!(2(С(."н О, Вычислено, о/о С 56,07; 11 6,71; N 9,34.

8, П-О:сси-о-мети.(анилид (3-морфолннопронио:(овой кислоты, хлоргидрат. Среда — диоксян. Выход 90 О. Т. пл. 228 C (из этаноля).

I lайдено, ",) 1 С 56,18; 11 6,86; N 9,40. (! 4Н2(С((203.

Вычислсно. о!ю, -C 56,07; h 671 Х 934

9. Il-oKOH-Х-фсниланилид р-морфолинопроJIHoHoI30Il кислоты, хлоргндрат. Среда — эта:(ол. Выход 87 ">О. Т. Ил. 194 С (из этанола—

B(()HPd) . (Iайдено,",о. С 62,80; 1-1 6,42; N 7,88. (:(О 123С(203.

Вычислено,,/о . .С 62 91; Н 6,38; N 7,72.

10. П-окси-N-бензиланилид ()-морфолинонрописгно!)он кислоты, хлоргидрат. Среда— бе»зол. Выход 94 ""о. T. пл. 210 С (нз этано, I !1) .

1 ра (дено, 70. (. () Зз)8; (1 6,)1; . >, 4. (- о! (25(-.1 203

Выч tcgieiio, О(>о. (63 68; I-1 6 68; N 7 43.

1(.,И-оксиа пил и,(f3-морфолинопронноновой кн(сло(ы, x:;opcH,(pBT, Cpe,(B — толуол. Выход (>30 >О. Т. !i.i. (91 "C (ИЗ BT!»>О iя).

1 lайдено о,: С 4,52; Н 6 54 N 9,61

С; 3 i l!..С 1 Х203.

Вычисл(но,,",,; (. 54,40; 11 6,68; N 9,76.

11 р и м е р 3. 2 г (0,01 М) о-оксианилида (3 10pllp0I!i!0(i0B0lt кислоты растворяют в минималвном количестве кипящего толуола, добавляют 1,53 г (0,02 М) морфолина и кипятят

>!Bc. Охля)кдBIQT >(o 40 С, отделяют осадок хлоргндрата морфолина. !(, раствору добавл,»0(100»:л пстролейного эфира и охлаждают до 0 С. Осадок отделяют и кристаллизуют

lrB этанола. Получают 1,85 г (74О/О) бесцветных кристаллов оксияннлида (3-морфолинонро:(ионовой кислоты с т. !Кк 165 С.

311525 изобретения окснанилидов р-аминокисПредмет

Способ получения лот общей формулы

К R

А — С вЂ” С—

R R

0Н

С вЂ” Х

R В

2О

Составитель Т. Калинина

Текред Т. Миронова

1 едактор А. Бердник

Корректор Н. Лук

Заказ 1260,2 Изд. № 1194 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, К-35, Раугпская паб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, % . С 62,31; Н 7,37; N 11,40.

С1зН1вС1Х20з

Вычислено, /в. С 62,26; Н 7,24; N 11,19.

Пример 4. В двухлитровую круглодонную колбу, снабженную якорной мешалкой на герметическом затворе, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 200 r (1,0 М) и-оксианилида Р-хлорпропионовой кислоты и 88,5 г (1,01 М) морфолина. При перемешивании нагревают на паровой бане до полного затвердевания смеси. Выдерживают на бане еще 3 час. Добавляют горячий растворитель изопропанол — вода (8: 2) до растворения при нагревании всей массы (около

200 мл). Добавляют 20 г активированного угля, нагревают 15 мин, фильтруют, охлаждают, отделяют продукт, промывают сухим ацетоном (100 мл), высушивают и получают 200 г (70%) бесцветных кристаллов хлоргидрата и-оксианилида р-морфолинопропионовой кислоты с т. пл. 242 С.

Найдено, %. С 54,28; Н 6,73; N 9,88.

С1з Н ыС1Хз Оз.

Вычислено, %. С 54,40; Н 6,68; М 9,76.

Г1 р и м е р 5. 7,43 г (0,057 М) п-фенетидина, 7,4 г (0,037 М) п-оксианилида Р-хлорпропноновой кислоты и 4,2 г (0,03 М) мелкотертого углекислого калия нагревают в открытой колбе при 130 — 140 С на масляной бане 3 час, охлаждают до 50 — 70 С, добавляют 60 г бензола и кипятят 5 мин, отделяют оензольный слой, пз которого при охлаждении кристаллизуется продукт. Осадок продукта отделяют, растворяют в этаноле и превращают в хлоргидрат раствором хлористого водорода в этаноле. Получают 4,75 г (38 ) бесцветных кристаллов п-оксианилида р-фенетидинопропионовой кислоты, хлоргидрата с т. пл. 140 С.

Найдено, %. С 60,70; Н 6,12; N 8,21.

C ь т! 1 i С1ИзОз.

1О Вычислено,,/в, .С 60,64; 1 1 6,61; К 8,32. где В=Н, СНз, К =R, — СН2 — СвНь СвНз, Л вЂ” остаток первичного или вторичного алнфатпческого, циклического или ароматического

25 моноамина, отличающийся тем, что оксиаш|лид j3-галоидзамеще1шой кислоты подвергают взаимодействи1о с первичным или вторичным алифатическим, циклическим нли ароматическим моноамином с последующим выдеЗО лснпсм целевого продукта известным приемом.