Способ получения производных хиназолинона-2

 

О ПИ САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

312419

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

МПК С 07d 51/48

Заявлено 25.11.1969 (№ 1306930/1387328/23-4) Приоритет 26.II.1968, ¹ 707932, США

01.VII.1968, ¹ 741804, США

Опубликовано 19.V111.1971. Бюллетень № 25

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.856.1.07(088.8) Дата опубликования описания 7 1.1972

Автор изобретения

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНОНА-2 кил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до

4, атом фтора, хлора или брома;

R" — алкил с числом атомов углерода от 1

5 до 5, аллил, пропаргил, причем R" лишь тогда означает изопропил, когда п=l и R — цианоили ацетамидогруппа;

R" — фенил или группа

1

Rï где R — алкил с числом атомов углерода от

1 до 5, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилтиогруппа с числом ато- 25 мов углерода от 1 до 4, нитро-, циано-, ацетамидо- или трифторметильная группа, если

n=I; в том случае, когда п=2, R имеет одинаковые или различные значения и означает ал- ЗО

Ме

1-о

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолинона, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных хиназолинона-2 путем взаимодействия соли щелочного металла хиназолинона-2 с галоидным алкилом широко известен, однако полученные этим способом новые производные хиназолинона обладают лучшими фармакологическими свойствами

Описывается способ получения соединений общей формулы 1 где Y — атом фтора, хлора или брома, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или трифторметильная группа, Y> — атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, заключающийся в том, что соединение формулы

RIP где значения R, R" и и указаны выше, 312419

R"Õ

10 где R" имеет вышеуказанные значения, а Х вЂ” атом хлора, брома или иода, в,присутствии инертного органического растворителя при температуре от 20 до 100 С.

Пример 1. 1 г гидрида натрия (50 /о-ная суспензия в минеральном масле) прибавляют при комнатной температуре,к раствору 4,5 г

6,7-диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона в

100 ял диэтилацетамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7-диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемешивают 15,чин при комнатной температуре и затем приливают 10 мл йодистого этила, перемешивают 30 яин при комнатной температуре, после чего нагревают 30 лшн до 60 С. Растворитель упаривают, а остаток выливают на 100 г льда. Далее реакционную смесь отфильтровывают, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и полученный раствор сушат Лад сульфатом натрия. После упаривания в вакууме. и перекристаллизации маслянистого остатка из смеси этанола и эфира (1: 1) получают 6,7-диметил-1-этил4-фенил-2 (1Н) -mяазолинон, т, пл. 176 180 С.

Пример 2. 0 75 г гидрида натрия (50%ная суспензия в минеральном масле) прибавляют при комнатной температуре к раствору

4,5 г 6,7-диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона в 100 л л диметилформамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемешивают 15 яан и приливают 4 лл йодистого метила. Затем перемешивают 30 яин при комнатной температуре, растворитель упаривают и остаток выливают на 100 г льда. Осадок отфильтровывают, растворяют в 50 л л хлористого метилена. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. После черекристаллизации из эфира, получают 4-фенил-1,6,7-триметил-2(1Н)хиназолинон в виде белых кристаллов, т. пл.

204 — 206 С.

Пример 3. 0,75 г гидрида натрия (50 /Оная суспензия в минеральном масле) прибавляют при комнатной температуре к раствору

4,5 г 6,7-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона в 100 лл диметилформамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем приливают 4 л л пропаргилбромида.

Далее реакционную смесь перемешивают

30 мин при комнатнои температуре, растворитель упаривают в вакууме и остаток выливают на 100 г льда. Выпавший осадок отфильтровывают, раcòâo ðÿþò л 50 пл х Iористого метилена, полученный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из эфира

Ме — щелочной металл, преимущественно калий пли натрий, подвергают реакции обмена с соединением формулы

4 получают 6,7-диметил-4-фенил-1-пропаргил-2(1Н)-хишазолинон в виде белых кристаллов, т, пл. 202 — 205 С.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

6-Метилтио - 1-этил-4-фенил-2 (1Н) - хиназолинон, т. пл. 150 — 151 С

1-Этил-4-фенил-6-трифторметил-2(1Н) - хиназоличон, который сублимируется при 180 С

1-Этил-6-нитро-4-фенил-2 (1Н) - хиназолинон, т. пл. 214 — 215 С

6-Циано — 1-изопропил - 4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 138 — 142 С

1-Этил-7-метил-4-фенил-2 (1Н) - хин азолинон, т. пл. 160 — 162 С (перекристаллизация из этилацетата)

1-Этил-7-нитро-4 - фенил - 2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 200 †2 С (перекристаллизация из этилацетата)

1-Этил - 6,7-диметокси - 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 175 С (перекристаллизация из простого диэтилового эфира)

1,7 - Диметил-4-фенил-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 171 — 172 С (перекристаллизация из этилацетата)

1-Метил-6,7-диметокси-4-фенил - 2 (1Н) -хи азолинон, т. пл. 197 — 198 С (перекристаллизация из этилацетата)

Пример 4. а) Смесь 5 г 5-метил-2-аминобензофенона и

4 г мочгвины нагревают 2 час до температуры

180 — 200 С. Твердый остаток обрабатывают

100 лл 50О/о-ного водного раствора этанола и фильтруют, причем получают 6-метил-4-фенил2(1Н)-хиназолинон .в виде бежевых кристаллов, т. пл. 280 — 281 Ñ. б) Аналогично описанному в примере 2 способу, заменяя 6,7-диметил-4-фенил-2 (1Н)хиназолинон эквивалентным количеством 6-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и перекристаллизовывая остаток из простого диэтилового эфира, получают 1-этил-6-метил-4-фенил2 (1Н) -хиназолинон в виде желтых иголок, т. пл. 180 С.

Пример 5. а) К 142 г бензоилхлорида прибавляют в течение 0,5 час маленькими порциями 57 г

3-хлор-4-метиланилина при 110 С. Полученную смесь нагревают до 180 С, вносят в течение 1 час несколькими порциями 140 г хлористого цинка и:продолжают нагревать в течение 1,5 час при температуре 225 — 230 С.

Полученную смесь охлаждают до 120 — 130 С и приливают смесь 150 ял уксусной кислоты, 100 лл воды и 150 л л концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь разогревают в течение 3 час с обратным холодильником, смесь выливают в 2 л льда и воды и экстрагируют трижды метиленхлоридом по

300 ял. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. К полученному маслянистому оставку добавля ют 500 мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия и 300 мл метиленхлорида, и органическую фазу,промы312419

У1

Rï

Предмет изобретения

I

R//g

Составитель T. Щеславская

Техред Л. Куклина

Редактор Л. Ушакова

Корректор 3. Тарасова

Заказ 250 3 Изд. № 1379 Тираня 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при C:oâåòã Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 вают сначала водой и затем соленой водой, после чего сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают сырой продукт. Его очищают перекристаллизацией из смеси простого диэтилового эфира и пентана (1: 2). Полученный при этом 2-амино-4-хлор-5-метилбензофенон плавится при 95 — 96 С. б) Смесь 10 г 2-амино-4-хлор-5-метилбензофенона и 10 г мочевины разогревают в течение

3,5 час до температуры приблизительно 180—

200 С. После перекристаллизации твердого остатка из смеси диметилсульфамида и воды (1:1) получают 7-хлор-6-метил-4-фенил-2(1Н)хиназолинон в виде кристаллов, т. пл. 310—

315 С. в) 1,4 г гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле),прибавляют при комнатной температуре к раствору 7 г 7-хлор-6метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона в 200 л/1 диметилсульфамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 7-хлор-6-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и приливают 20 ил этилйодида. Далее реакционную смесь перемешивают 20 час при комнатной температуре, выливают в 1 л ледяной воды, отфильтровывают осаждающийся осадок, сушат и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и простого эфира (1: 5). Полученный при этом 7-хлср-! -этил-6-метил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинон плавится при 185—

187 С.

Способ получения производных хиназолинона-2 обшей формулы где R — алкил с числом атомов углерода от

1 до 5, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилтиогруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, нитро-, циано-, ацетамидоили трифторметильпая группа, если и= 1; в том случае когда п=2, R имеет одинако5 вые или различные значения и означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом фтора, хлора или брома;

R" — алкил с числом атомов углерода от 1

10 до 5, алкил, пропаргил, причем R" лишь тогда означает изопропил, когда n=1 и R — цианоили ацетамидогруппа;

R" — фенил или группа где Y — атом фтора, хлора или брома, ал20 кил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или трифторметильная группа;

Y> — атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, 25 алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, R " и п имеют вышеуказанные значения, Ме — щелочной металл, подвергают реакции обмена с соединением формулы

45 где R имеет вышеуказанные значения, Х вЂ” атом хлора, брома пли иода, в присутствии инертного органического растворителя.