Способ получения производных 2

 

т Я - Орл >, е gy р ;

О П И С А Н И Е 345684

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Саветскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №.Ч. Кл. С 07d 51/48

Заявлено 11.XI.1969 (¹ 1376601/23-4)

Приоритет 12.XI.1968, № 775201, США

Комитет лс делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.856.1.07(088.8) Опубликовано 14.V11.1972. Бюлле-ень № 22

Дата опубликования описания 23.Х.1972

Автор изобретения

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2(I H)-ХИ НАЗОЛ И НОНА

С=О нг

Н

R1

20 где R — галоген, низший алкил или низший алкоксил, Я4

Кь Кз — водород или низший алкоксил.

Способ заключается в том, что 2-аминобен- 25 где R — нитрогруппа, N - диалкиламичозофенон общей формулы II группа, причем алкпл означает алкильную

Данное изобретение относится к способу получения новых производных 2 (IH) -хиназолинона, которые могут найти широкое применение в фармакологической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного действия.

Известен способ получения производных

2 (IH)-хиназолинонов общей формулы 1

10 где R>, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с мочевиной.

Описывается основанный на известной реакции способ получения соединений общей

15 формулы I I I

345684

C g

Кз

NH

R1

"г группу с 1 — 4 атомами углерода или Х-морфолиновую группу, К2 — водород, фтор, хлор или бром, алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода пли алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, с тем ограничением, что Rg не может быть водородом, если R> означает нитрогруппу;

R3 — алкильная група с 1 — 5 атомами углерода, аллил- или пропарил-группа, К| — — фенил илч группа общей формулы IV где Y — фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппа с

1 — 4 атомами углерода или трифторметильная группа, Y, — водород, фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы V где R>, R>, R> и R< имеют вышеуказанные значения, обрабатывают фосгеном в инертном органическом растворителе в присутствии кислотосвязывающего средства при температуре от 10 до 30 С с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Пример 1. 7-Диметиламино-1-изопропил4-фенил-2 (IH) -хиназолинон. а) Смесь 89 г 4-хлор-З-,нитро-N,N-диметиланилина и 48 г цианида меди в 450 л г диметилацетамида нагревают до кипения 6 час при перемешивании с обратным холодильником. Затем добавляют еще 24 г цианида меди и смесь нагревают до кипения 3 час с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают и прибавляют медленно к 5 л ледяной воды. Образованный твердый осадок отфильтровывают и сушат. Смесь осадка в

2 л метиленхлорида и 200 мл метанола нагревают до кипения 1 час при перемешивании с обратным холодильником, после этого охлаждают и фильтруют через цеолит. Фильтрат испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 100 мл этанола, причем получают 4 - диметиламино - 2- нитробензонитрил с т. пл. 182 С. б) К кипящей с обратным холодильником смеси 30 г 4-диметиламино-2-нитробензонитрила в 600 лил этанола, 60 мл диоксана и

80 лл концентрированной соляной кислоты

Зо

65 прибавляют порциями 30 г порошка железа.

Смесь нагревают 1 час до кипения, после чего фильтруют через цеолит в горячем состоянии и фильтрат испаряют в вакууме до 1/4 объема. Остаток выливают в 500 мл ледяной воды и доводят до щелочной реакции 2 н. раствором гидроокиси натрия. Водную смесь экстрагируют дважды, употребляя по 200 м.г метиленхлорида, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После перекристаллизации остатка из этапола получают 4-диметиламино2-аминобензонитрил с т. пл. 110 С. в) Смесь из 10 г 4-диметиламино-2-аминобензонитрила, 200 лг порошка меди и 10,4 г безводного карбоната натрия в 35 мл изопропилйодида нагревают до кипения 30 час с обратным холодильником. После этого сме"b охлаждают, разбавляют 100 я г диэтилового эфира и фильтруют. Фильтрат промывают

100 лл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряют в вакууме. Получают 4-диметиламичо-2-изопропиламинобензонитрил в виде сырого желтого масла. Продукт хроматографируют па колонне,при применении хлороформа в качестве элюента. г) Раствор 8,7 г 4-диметиламино-2-изопропиламинобензонитрила в 150 я.г абсолютного диэтилэфира прибавляют по каплям к раствору 125 моль фениллития в смеси диэтиловый эфир-бензол (50: 50) при 0 — 5 С. Смесь перемешивают 1 час, причем она нагревается

<о комнатной температуры. После этого смесь выли ают в 500 л.г ледяной воды и органическую фазу отделяют. После сушки над безводным сульфатом натрия и испарения растворителя в вакууме получают 4-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимин в виде сырого желтого масла. д) К охлажденной до 10 С смеси 14 г сырого 4-диметиламино-2-изопропиламинобензо фенонимина и 20 лгл триэтиламина в 150 мл бензола прибавляют 52 мл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 30 лин при комнатной температуре и затем осторожно нагревают в вакууме с целью удаления избыточного фосгена.

Смесь растворяют в 100 л л 2 н. раствора гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После сперекристаллизации остатка из смеси диэтчлэфир — метиленхлорид (5: 1) получают 7-диметиламино1-изопропил - 4 - фенил - 2 (IH) - хиназолинон с т. пл. 181 — 183 С.

Пример 2. 7-хлор-6-диметиламино-1-изопропил-4-фенил-2- (IH) -хиназолинон а) Смесь 19 г 2,5-дихлор-4-нитро-N,N-диметиланилина и 9,5 г цианида меди в 100 м г диметилацетамида нагревают до кипения 4 час при перемешивании. Затем реакционную смесь оставляют стоять 15 час при комнатной температуре, после чего ее выливают на 1 .г смеси лед — вода. Выпавший осадок отфильт345684 ровывают, суспендируют в 500 лл мстиленхлорида и прибавляют к 100 лл 10% -ного водного раствора аммиака. Две,прозрачныс фазы отделяют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом по 50 мл. Соединенные растворы метиленхлорида промывают водой, сушат пад безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. По перекристаллизации остатка из метанола получают 2-хлор - 5 - циано - 4-нитро-N,N-диметиланилин с т. пл. 166 — 167 С. б) К кипящей с обратным холодильником смеси 9,3 г 2-хлор-5-циано-4-нитро-N N-диметила|нилина в 120 мл этанола, 100 мл диоксана и 21,5 мл конц. соляной кислоты прибавляют порциями 9,3 г льда. Смесь продолжают нагревать до кипения с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии через целит и выпаривают фильтрат в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды и

100 мл метиленхлорида, водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом по 100 л л и соединенные органические растворы промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. После перскристаллизации остатка из этанола получают

5-хлор-2-циано-4-диметиламиноанилин с т пл.

96 — 97 С. в) Смесь 5,6 г 5-хлор-2-циано-4-диметиламиноанилина, 120 мг порошка меди и 5,8 г безводного карбоната натрия в 25 мл изопропилйодида нагревают до кипения 48 час с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, разбавляют 100 мл эфира и фильтруют.

Фильтрат выпаривают досуха и очищают хроматографией на колонне при применении окиси алюминия. По элюировании при помощи метиленхлорида и выпаривании растворителя,в вакууме получают 5-хлор-2-циано-4диметиламино-N-изопропиланилин в кристаллической форме, т. пл. 85 — 87 С. г) Раствор 1,6 г 5-хлор-2-циано-4-диметиламино-N-изопропиланилина в 20 мл безводного эфира прибавляют по каплям при 0—

5 С к раствору 21 моль фениллития в с»e"è эфиргексан (50: 50). Смесь перемешивают еще 1 час, причем ее температура повышается до комнатной, затем выливают .на 200 лл смеси вода — лед, органическую фазу отделяют. После сушки над безводным сульфатом натрия и выпаривания растворителя в вакууме получают 4-хлор-5-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимин в виде сырого желтого масла. д) К охлажденной до 10 С смеси 2 г сырого 4 - хлор-5-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимина и 4 мл триэтиламина в

20 мл бензола прибавляют 8 лл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 30 мин при комнатной температуре и затем осторожно нагревают в вакууме с целью удаления избыточного росгена. Красно-коричневую смесь промывают 50 ял 2 н. раствора гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат над без5 и

25 зо

65 водным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают 7-хлор-6-диметиламино-1-изопропил-4-фепил -2 (IH) - хиназолинон с т. пл. 160 — 163 С.

Пример 3. 1-Изопропил-7-морфолино-4фенил-2 (IH) -хиназолинон а) Смесь 50 г 4-хлор-2-нитроанилина и 50=" безводного карбоната калия в 200 мл бис(2-бромэтил)-эфира нагревают до 160 С в течение 6 час при перемешивании с обратным холодильником. Полученную темную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 500 лл метиленхлорпда. Неорганический осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. После перекристаллизации сырого остатка из этанола получают 4морфолино-2-нитрохлорбензол с т. пл. 104—

105 С. б) Смесь 43 г 4-морфолино-2-,нитрохлорбензола и 20 г цианида меди в 150 л л диметилацетамида нагревают до кипения в течение 8 час при перемешивании с обратным «олодильником. Полученный темно-коричневый раствор охлаждают и выпаривают в вакууме.

Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой и доводят до основной реакции при помощи гидроокпси аммония Орга|ническую фазу отделяют, промывают сначала

200 л|л 2 н. гидроокиси аммония и затем водой. Раствор метиленхлорида сушат и,выпаривают в вакууме. По перекристаллизац||и остатка из этилацетата получают 2-циано-5морфолинонитробензол с т. пл. 192 — 194 С. в) К кипящей смеси 10 г 2-циано-5-морфолинонитробензола в 100 л л этанола, 20 я.| диоксана и 30 л|л конц. соляной кислоты прибавляют порциями 5 г железного порошка.

По окончании прибавления смесь в течение

30 л ин нагревают до кипения, затем фильтруют в горячем состоянии через цеолит || фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток распределяют между метиленхлоридом и 2 н. раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют и промывают два раза насыщенным раствором хлорида натрия.

Метиленхлорид выпаривают в вакууме после сушки и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-циано-5-морфолиноанилин с т. пл. 141 — 142 С. г) Смесь 5,4 г 2-циано-5-морфолпноанилина и 5 г безводного карбоната натрия в 20л|.: изопропилйодида нагревают в течение 96 час с обратным холодильником до кипения, затем смесь охлаждают, разбавляют 100 л.| эфира и фильтруют Фильтрат промывают водой и сушат. По удалении эфира остагок перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-циано — 5 - морфолино-N-изопропиланилин с т. пл. 121 — 123 С. д) Раствор 4,9 г 2-циано-5-морфолино-Nизопропиланилина в 100 ял абсолютного эфира прибавляют по каплям при 0 — 5 С к перемешанному раствору 60 ялоль фениллития в смеси диэтилэфирбензол (50: 50), Смесь про345684

R( 2

<:;(25

R4

Предмет изобретения

Составитель М. Петрова

Техред 3. Тараненко

Корректор Е. Зимина

Редактор Л. Ушакова

Заказ 3421/1 Изд. № 1409 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 должают перемешивать 1 час, причем ее температура повышается до комнатной, затем ее выливают на лед/воду, органическую фазу отделяют. После сушки в безводном сульфате натрия и выпаривания растворителя в вакууме получают 2-изопропиламино-4-морфолинобензофенонимин в виде сырого масла. е) К охлажденной до 10 С смеси 4 г сырого 2-изопропиламино-4 - морфолинобензофенонимина и 5 мл триэтиламина в 30 мл бензола прибавляют 25 мл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 1,5 час при комнатной температуре и затем осторожно нагревают в вакууме с целью удаления избыточного фосгена. Остаток промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации полученного при этом масла из смеси диэтилэфир-метилхлорида (приблизительно в соотношении 3: 1) получают 1-изопропил-7-морфолино-4-фенил-2 (IH) - хиназолинон с т. пл. 175 — 176 С.

Гидрохлорид 1-изопропил - 7 - морфолино-4фенил-2 (IH) -хиназолинона получают путем обработки раствора основания в диэтилэфире хлористым водородом, фильтрования и перекристаллизации из смеси этанол-диэтилэфир. Соединение плавится при 188 — 192 С (с разложением).

Аналогично примерам 1 — 3 получают при применении соответствующих исходных продуктов следующие соединения:

1-Изопропил - 7 - метил - 6 - нитро - 4 - фенил2(IH)-хиназолинон, т. пл. 192 — 194 С.

6-Диметиламино - 1 - изопропил - 7 - метил-4фенил-2(IН) -хиназолинон, т. пл. 184 — 186 С.

6- Диметиламино - 1 - изопропил - 4 - фенил2(IH)-хиназолинон, т. пл. 167 — 168 С.

6-Диизопропиламино - 1-изопропил-4-фенил2(IH)-хиназолинон, т. пл. 225 С (разлож.).

6- (N-этил N - изопропил) -амина - 1 - изопропнл-4-фенил-2(IН)-хиназолинон, т. пл, 165 С.

1-Изопропил - 6-морфолино-4-фенил - 2 (IH) хиназолинон, т. пл. 172 — 175 С.

1-Изопропил - 7 - метил 6 - морфолино-4-фенил-2(IН)-хиназолинон, т. пл 218 †2 С.

1. Способ получения производных 2(1Н)хиназолинона общей формулы 1 где R — нитрогруппа, N - диалкиламино10 группа,,причем алкил означает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода или N-морфолиновую группу, Яа — водород, фтор, хлор или бром, алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, с тем ограничением, что R2 не может быть водородом, если R> .означает нитрогруппу;

R> — алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода, аллил- или пропаргилгруппа, 20 R< — фенил или группа общей формулы II где Y — фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппа с

1 — 4 атомами углерода или трифторметиль30 ная группа, Y> — водород, фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей фор35 мулы III где Ri, Йь R3 и R4 имеют вышеуказанные

45 значения, обрабатывают фосгеном с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2, Способ,по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в инертном органическом

50 растворителе в присутствии кислотосвязывающего средства . при температуре от 10 до

30 С.