Патент ссср 332617

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 13.1!1.1970 (№ 1412506/1443583/23-4)

Приоритет 14.III.1969, № 807405, США

М. Кл. С 07с 61/00

С 07с 61/32

Комитет по делам иаобретеиий и открытий ври Совете Мииистров

СССР

Опубликовано 141111972. Бюллетень № 10

УДК 547.39(088.8) Дата опубликования описания 28 VI I I.1972

Автор изобретения

Иностранец

Уильям Поль Шнайдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзи Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) 3 аявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ А, И ЕГО

АНАЛОГОВ С=С

Н л — соов

С=С,,СYOH к, Н В В

Изобретение относится к способам получения рацемического простагландина A (PGA>) и соответствующего ацетиленового простагландина 5,6-дегидро-А2, их аналогов и 5,6-дигидропростагландинов.

Оптически активные PGA2 получают в очень небольших количествах из некоторых тканей животных, например, из везикулярных желез овцы и легких свиньи.

Оптически активные РОА2 можно получить дегидрированием PGI:2.

Известный способ получения простагландинов дорогостоящ, трудоемок и не приспособлен для получения широкого класса простагландиновых соединений. Исходные биологические материалы имеются в ограниченном количестве.

Цель изобретения — получение соединений с простагландиновой активностью в значительных количествах. Получаемые соединения включают рацемический РСтА2 и соответствующие 5,6-дигидропростагл андины.

Полученный простагландин А2 и его аналоги обладают более интересными свойствами по сравнению с естественным простагландином.

Среди полученных по предлагаемому спосооу веществ можно назвать рацемический простагландин Аа и его аналоги общей формулы где К1 — водород, C! — Cp-алкил, Сз †CIp15 циклоалкил, С-,— Сд-аралкил, простой фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или

CI — С4-алкилом, или этил, замещенный в р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1,2 или 3 атомами йода;

К а — B 0 !I o P o !I H JI H C I — C! p - 3 1 K H JI, 3 2 M e III c I Iный 0 — 3 атомами фтора;

Ка и R4 — водород или с1 — с4-алкил, А—

С,— C!p-алкилен, замещенный 0 — 2 атомами фтора; символ — у кольца показывает, что групН Н ! па — CH> — С=С вЂ” A — COOR, присоединяет332617

20 ся к кольцу в альфа- или бета-конфигурации, их соли (когда К вЂ” водород); ацетиленовый простагландин, 5,6-дегидроPGA, и его аналоги общей формулы о сй-;c=c-л-соотг, C=C " ОН

H 8(II где Rt, R, Кз, R и А имеют вышеуказанные значения, символ у кольца показывает, что группа — СНг — С ==А — СООК присоедиединяется к кольцу в альфа- или бета-конфигурации, и его соли (когда Rt — водород).

Соединения формул 1 и II включают также отдельные изомеры, у которых оксигруппа боковой цепи находится в R- или S-конфигурации. Все соединения формул 1 и II имеют транс — СН=СК4 — СКгКзОН-боковую цепь, присоединенную в бета-конфигурации. Соединения формул 1 и II представляют соответственно PGA> и 5,6-дегидро-PGA, если К, R3 R4 водород, R пентил, А — триметилен, группа — СНг — СН = СН вЂ” А — COORt или — СНг — С = С вЂ” А — COORt присоединяется к циклопентановому кольцу в альфаконфигурации, а оксигруппа боковой цепи имеет S-конфигурацию.

Из заместителей Rt можно назвать метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомерные формы, 2-фторэтил, 2-фторбутил, З-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, З-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпентил, 5,5,5-трифторпентил и 10,10,10-трифтордецил, циклопропил, 2-метил-, 2,2-диметил-, 2,3-диэтил- и 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2метил-, 8-пропил- и 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметил-, З-пентил-, 3-третбутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутил-, 3-изопропил- и 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2-(1пафтилэтил) и 1- (2-нафтилметил), tl-,,я- I4 о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, и-, м- и о-толил, и-этилфенил, п-третбутилфенил, 2>5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-3-метилфенил.

В числе заместителей типа А можно назвать метилен, этилен, три-, тетра-, пента-, гепта-, окта-, нона- и декаметилен и их изомерные формы с разветвленной цепью, например — СНгСНР—, — СНгСРг —, — (СН,) gCHFCHg — (СНг) ЗСРг — > — СНгСН (СНБ) СН2 — CHF —, — (СНЗ) зСНРСНŠ—, — (СНг) зСНР—, — (СНг) зСРг —, — (СНг) зСРг (СНг) g— и (СНг) гСРг.

PGA, их эфиры и соли обладают очень высокой биологической активностью. Поэтому они находят применение в фармакологии.

Соединения формул 1 и II включают вещества, у которых А — группа — (СНг) ь — Z, где

Ь вЂ” О, 1, 2 или 3 и Z — этилен, замещенный 1 или 2 атомами фтора, метилом или этилом, или одним Сз — С4-алкилом. Эти соединения также включают вещества, у которых R>— группа — (СНг)г — Х, где d — О, 1, 2, 3 или 4, а Х вЂ” изобутил, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил. К числу этих соединений относятся также те, у которых А — группа — (СНг) ь — Z и R — — (СНг)д — Х. Чаще всго применяются соединения, у которых R и R4 — водород. Если Z— двухвалентная этиленовая группа, †CH —— СНг — замещается или у одного или у обоих атомов углерода. Например, Z может быть группой — СНг — CHF —, — CHF — СНг —, — СНг — СРг, — СРг — СНг —, CHF — CHF —, — СНг — СН (СНз) —, — СН (СНз) — СНг —, — СНг — С (СНз) g — > — С (СНз) г — СНг — > — СН (СНз) — СН (СНз) —, и аналогично этил, один фтор и один метил, один фтор и один этил, один метил и один этил. Кроме того Z может быть этиленовой группой, замещенной у одного из атомов углерода на пропил, изопропил, бутил, изобутил, фторбутил или трет-бутил.

Среди названных соединений наибольшей активностью обладают вещества, у которых

А — группа — СНг — Z, особенно если Z — этилен с одним фтором или метилом, с двумя фторами или двумя метилами у одного и того же атома углерода, или с бутилом, изобутилом, фторбутилом или трет-бутилом у атомов углерода, находящихся в альфа-положении к карбоксильной группе, и у которых Кг— группа — СНг — СНЗ вЂ” СНгС (СНз) з>

СНгСНЗСНгСН (СНз) г

СНгСНгСНЗСНгСРз — СНгСНЗСНЗСНгСНРг или — CH CH CH CF CH .

Соединения общих формул 1 и II используются в форме свободной кислоты, сложного эфира или соли.

Применяемые эфиры предпочтительно содержат Ct — С4-алкил, чаще всего это метиловый и этиловый эфиры.

Среди солей, обладающих фармакологической активностью, лучше применять соли с катионами металлов, аммониевыми, аминными или четвертичными аммониевыми катионами.

Чаще всего используются катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, и щелочноземельных металлов, например магния и кальция, хотя можно применять катионы алюминия, цинка и железа.

Для получения аминных солей лучше применять первичные, вторичные или третичные амины. Например метил-, диметил-, триметил-, этил-, дибутил-, триизопропил-, N-Метилгексил-, децил-, додецил-, аллил-, кротил-, циклопентил-, дициклогексил-, бензил-, дибен332617 зил-, а-фенилэтил-, P-фенилэтил амины, этилендиамин, диэтилентриамин, аналогичные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пииеразии и их низшие алкилпроизводные, в частности I-метилпиперидии, 4-этилморфолин, I-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4-диметилпииеразин, 2-метилпипери- 1О дин, и амины, содержащие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаиоламин, этилдиэтаноламин, М-бутилэтаноламин, 2-амино-1-бутанол, 2-ами11., Н

С=С (Иг А-1ООЬ1,R»

ОК (Н R,, 8г Вц- 1 г1 ;

Я ОфО О 0285

О Chz-ЖС-Л-ШООВ, О ÑÍ» С=С-А.-ШООВ:

0=С Он

Кч

С, Я К Кг

Ж 11г1

1 1

В50фО ОБОгК э

При использовании а- или р-замещенных эфиров бис-сульфокислот приведенных формул получают "îîòâåòñòâåííî а- или р-замещенные производные формул 1 и 11.

40 Из к- и Р-замещенных соединений формул 1 и II получают смесь R- kk S-изомеров, которые разделяют с помощью хроматографии на силикагеле.

Соли получают прп взаимодействии соеди45 некий формул 1 и II, взятых в виде свободной кислоты, с соответствующими неорганическими или органическими основаниями.

Способ получения зависит от раствор: мости получаемой соли. Для синтеза неоргани50 ческпх солей можно растворять кислоты формул 1 и II в воде, содержащей стехиомстрическос количество требуемой гидроокиси, карбоиата или бикарбоната. Например, использу1! Гидроокись, 143pGQHBT или биl ароо55 нат натрия, можно полу шть натриевую соль.

Испаряв воду или дооавив смешиваlошийся с вздой расгворитель умеренной полярности, например низший спирт или низший кстои, выделяют твердую неорганическую соль. бО Для получения аминных солей кислоту формулы 1 или II растворяют в подходящем растворителе умеренной или низкой полярности, например в этаноле, ацетоне и этилацетате, диэтиловом эфире и бензоле. К раство65 ру добавляются, 110 крайней мере, стехиомсЗдесь К1, Кг, Кз, R4, А и символ — имеют

Те же значения, что указано раньше, кроме водорода, К5 — С1 — С5-алкил. Символ у циклопропенового кольца показывает, что присоединяющаяся группа имеет экзо- или эндоконфигурацию.

B качестве исходных продуктов лучше использовать бис-метилсульфониловые эфиры.

11ревращение эфиров бис-сульфокислот в соответствующие соединения формул 1 и II происходит при нагревании их до 40 †1 С с водой и основанием, рН водного раствора которого равен 8 — 12, в присутствии инертного водорастворимого органического растворителя в количестве, достаточном для образования щелочной и гомогенной реакционной смеси.

Время реакции обычно 1 — 10 час. Из оснований предпочтительно используют водорастворимые соли угольной кислоты, особенно бикарбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия. Подходящим растворителем является ацетон.

Целевой продукт отделяют при упаривании избытка воды и растворителя и для очистки от побочных продуктов хроматографируют на силикагеле. Побочным продуктом является чаще всего эфир моносульфокислоты. но-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амнно-2-метил-1пропанол, три-(оксиметил)-аминометаи, N-фенилэтаноламин, N- (n-трет-амилфенил) - диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамнн, N-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин.

Среди наиболее подходящих четвертичных аммониевых катионов можно назвать тетраметил-, тетраэтил-, бензилтриметил- и фенилтриэтиламмоний.

Рацемический PGA, соответствующие 5,6дигидропростагландины и другие соединения формул 1 и II получают следующим образом: