Патент ссср 340165

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пАТЕНТУ

340165

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента М—

М. Кл. С 07d 5/36

С 07d 5/28

С 07d 63/18

С 07с1 63/08

Заявлено 14.IX.1970 (№ 1478718/23-4)

Приоритет 15.IX.1969, № 13952/69, Швейцария

Опубликовано 24 т/.1972. Бюллетень М 17

Ноиитет по делом изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.725:547. .733 (088.8 ) Дата опубликования описания 21 VIII 1972

Авторы изооретения

Иностранцы

Эрнст Хабихт (Швейцария)

Бернард Либис (Франция)

Янос Зергени (Венгерская Народная Республика) Заявитель

Иностранная фирма

«И.Р. Гейги А Г» (Швейцария) R,— С вЂ” СН,— С вЂ” R

11

О О о, z, н н, .. к

7, СООТГ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

КАРБОНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — гетероциклических карб,новых кислот формулы 1 где

Х вЂ” атом кислорода или серы; У вЂ” атом водорода или метил; Z — атом фтора или хлора, метил или метоксигруппа; Z2 — атом водорода или метил и R, и R2 — метил или этил, а также их солей.

Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы 1 Z, и Z занимают положения 4, 6 или 7.

Способ основан на известной в органической химии реакции получения кетонов, содержащих этиленовые связи, взаимодействием кетонов с формальдегидом.

Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II

ГЕТЕРОЦИ КЛ ИЧ ЕС КИ Х

ЫХ КИСЛОТ

2 где Х, У, Z, и Z имеют указанные в формуле 1 значения, с дикетоном формулы III где R, и R> имеют указанные в формуле 1 значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

Процесс проводят преимущественно в присутствии неорганического или органического основания в инертном растворителе. В качестве таких оснований применяют натрийацетат, ди15 этиламин, бутиламин, пипериднн, пирро, чили;, и лиридин. Инертными растворителями, используемыми в данном процессе, являются, на при мер, бензол или толуол, диоксан, карбоновые кислоты, например уксусная, органиче,ские основания или же смеси таких растворителей. Превращение проводят irrpn температуре 20 — 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя или смеси растворителей, 25

Исходные соединения формулы II можно голучить, например, ацилированием дихлорметилалкиловым эфиром в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса в растворителе соединения общей структурной формулы IV

340165. Z„H и

СООН тде Х, У, Z, и Zg имеют вышеуказанные значения. Напри|мер, ацилируют дихлорметилметиловым эфиром в нитробензоле в присутствии хлористого алюминия.

Пример 1 а) Смесь 2,0 г 2,3-дигидро-5формил-6,7 диметилбевзофуран - 2 - карбоновой (кислоты, 35 мл толуола, !3 мл ледяной ук.сусной кислоты, 2,0 г а цетилацетона и 0,5 мг липеридина кипятят 2,5 час с обратным холодильником, при этом отгоняют образующуюся во время реаиции воду путем азеотропной дистилляции. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют в нее 100 мл простого эфира, эфирный раствор промывают50 мл 1 н. соляной кислоты, дважды aogой по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 2,3 дигидро-5- (2-ацетил-3оксо-1 бутенил) -6,7-диметилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 132 — 134 С; выход

0,9 г (ЗОО/о от теоретического).

Исходную 2,3 дигидро-5-фор мил-6,7-диметилбензофуран-2- карбоновую кислоту получают следующим образом: о) 45,0 г 2,3 диметилфенола и 50,0 г яблочной кислоты растирают в порошок и тщательно перемешивают; в смесь добавляют 100 мл концентрированной серной кислоты и медленно нагревают при перемешивании так, чтобы через 30 мин температура достигла 130 С.

Раствор выдерживают еще полчаса при этой температуре, затем его выливают на 1 кг льда и полученную взвесь перемешивают в течение

30 мин. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутч- фильтре и перекристаллизовывают из этанола. .Получают 7,8- диметилкум арин с т. пл.

128 †1 С. в) 34,8 г 7,8 диметилкумарина растворяют ,в 60 мл хлороформа. В этот раствор,при перемешивании и охлаждении добавляют по каплям раствор 32,5 г брома в 20 мл хлороформа та ким образом, чтобы температура реакционной смеси равнялась 20 — 25 С (охлаждают льдом). Смесь еще в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре и полностью выпаривают в вакууме хлороформ.

Остаток по .порциям добавляют во взвесь

90,0 г едкого кали в 300 мл этанола, и, охлаждая льдом, поддерживают температуру реакционной смеси между 30 и 40 С. Затем смесь в течение 30 мин перемешивают при 40 С и

30 мин при 80 С и выливают в 2 л ледяной воды. Водный шелочный раствор дважды промывают простым эфиром по 400 мл, доводят концентрированной соляной кислотой до значения рН 2 — 3 и полученную взвесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутч-фультре и перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,7-диметилбензофу ран-2карбоновую кислоту с т. пл. 237 — 239 С. т) 37,8 г пол ученной по в) карбоновой

5 кислоты растворяют в 500 мл насыщенного водного раствора би карбоната натрия, раствор охлаждают на ледяной бане до 5 С, добавляют

500 г 5% -ной амальгамы натрия, через 2 час удаляют ледяную баню и реакционную смесь

10 в течение 24 час отстаивают при 20 С. Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют, фильтрат доводят до значения рН, равного 1, концентрированной соляной кислотой, выделившийся осадок отфильтровывают, промыва15 ют 300 мл воды и высушивают. Получают2,3дигидро-6,7 -диметилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 182 С (после перекристаллизации из этанола). д) 5,0 г полученной по r) карбоновой кис>0 лоты охлаждают в 13 мл нитробензола до 0 С и в охлажденный раствор при 0 — 10 С по порциям добавляют 10,5 г хлористого алюминия при отоутствии влаги воздуха. Затем при 0—

3 С в течение 20 мин по каплям добавляют .4,5 г дихлорметилметилового эфира смесь о I нагревают до 20 С, перемешивают в течение

30 мин и осторожно выливают на 500 г льда.

Полученную водную взвесь 2 раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты по

250 мл, эфирный раствор встряхивают с 2 порциями концентрированного водного раствора бикарбоната натрия iso 100 мл и рН раствора доводят до значения 24 н. соляной кислотой. Выделившуюся карбоновую кислоту отфильтровывают на нутч-фильтре, высушивают при 60 С в вакууме и перекристаллизовывают из беизола — этанола. Получают 2,5 г

2,3-дитидро-5-формил-6,7 -диметилбензофуран2-карбоновой кислоты с т. пл. 194 — 196 С; вы40 ход 45 /р от теоретичеакаго.

Пример 2. а) Аналогично примеру 1 а) из 1,6 г 2,3-диги дро-4-метил-5-формилбензофуран-2-IKBpooHQBQH кислоты посредством 1,6 г ацетилацетона и 0,3 мл .пиперидина в 27 мл

45 толуола и 11 мл ледяной уксусной кислоты получают 2,31ди гидро-4- метил-5- (2-атетил-3-оксо-1-бутенил)-.бензофуран-2-карбоновую кислоту с т,;пл. 139 †1 С (из бензола); выход

1,0 г (48 от теоретического). б) Исходную 2,3-дигидро-4-метил-5-формилбензофуран-2-карбононую кислоту получают следующим образом:

Взвесь 11 г 2-метил-6-оксибензальдегида и

11 г безводного карбоната калия в 40 мл метилэтилкетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником, затем в течение 15 мин по каплям добавляют 20 г диэтиловото эфира браммалоновой кислоты, смесь кипятят в течение 7 час, снова .перемешивают и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют раствор

10 г КОН в 8 мл воды и 80 мл этанола, смесь кипятят в течение 2 часс о брат ным холодильником, охлаждают, добавляют 100 мл воды и выпаривают этанол в вакууме. Остававшийся щелочно-водный раствор лодкисляют 20 О/о -ной

340165

45

q5 серной кислотой .до значения рН 2 — 3. Выделившийся кристаллический сырой продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме .при 60 С и перекристаллизовывают из бензола. Получают 4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 189 — 191 С. в) Аналогично примеру 1 г) из 37,8 г 4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 500 г

5%-ной амальгамы натрия пол учают 2,3-диги|дро-4-метилбензофуран-2-кар боновую кислоту с т. пл. 157 — 159 С.

r) Из полученной по в) карбоновой кислоты (3,5 г) аналогично примеру 1 д), действуя

3,5 г дихлорметилметилового эфира, 8 г хлористого алюминия в 15 мл нитробензола получают 2,3-дигидро4-метил-5-формилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 196 — 198 С (и з смеси бензола и этанола); выход 1,6 г (40% от теоретичеакого).

Пример 3. а) Аналогично примеру 1 а) из 6,0 г 2,3-дигидро-5-формил-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 5,0 г ацетилацетона и 1 г пиперидина в 125 мл толуола и

30 мл ледяной уксусной кислоты получают

2,3-диги дро-5- (2-ацетил -3-сксо -1-бутвнил)б.метил бензофуpBIH-2-IKBp601Hîâóþ,êèñëîòó с т. пл. 175 — 176 С; выход 4,3 г (53,/р от теоретического) . б) Исходную 2,3-дигвдро-5-формил-б-метилбензофуран-2-кар боновую кислоту получают следующим обра зом:

35,0 г б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты растворяют в 500 мл насыщенного водного раствора би карбоната натрия, раствор охлаждают на ледяной бане до 5 С, добавляют

500,0 г 5%-ной амаль гамы натрия, через

2 час удаляют ледяную баню и в течение

24 час отстаивают при 20 С. Затем раствор отделяют от ртути, .фильтруют, фильтрат доводят концентрированной соляной кислотой до значения рН, 1, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 300 мл воды и высушивают. Получают 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-2- карбоновую кислоту с т. пл. 157 С, после перекристаллизации из смеси метанола и воды т. пл. 158 С. в) Аналогично примеру 1 p) из полученной по б) карбоновой .кислоты (18,0 г), 16 г дихлорметилметилового эфира, 40 г хлористого алюминия в 50 мл нитробензола получают 2,3дигидро-5-формил- 6- метилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 165 — 167 С (из этанола); выход 12 г (57% от теоретического).

Пример 4. а) Аналогично примеру 1 а) из

3,7 г 2,3 дигидро-5- формил-б-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты, 3,5-ацетилацетона и 0,7 г пиперидина в 70 мл толуола и 27 л1л ледяной уксусной кислоты получают 2,3-дигидро-5- (2-ацетил- 3-оксо- 1-,бутенил) -6-метокснбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл.

102 †1 С (из бензола); выход 1,6 г (32 % от теоретического). б) Исходную 2,3-дигидро-5-формил-б-метоксибензофуран-2- карбоновую кислоту получают следующим образом: б) Аналотично примеру 1 д) из 70 г 2,3-дигидро-6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты, 74 г дихлорметилметилового эфира и

140 г хлористого алюминия в 200 мл нитробензола получают 2,3-дигидро-5-формил-б-метоксибензофуран-2-карбоновую кислоту с т. лл.

212 — 214 С (из смеси диоксана и этилового эфира уксусной кислоты); выход 38 г (48% от теоретического) .

Пример 5. Аналогично примеру 1 а) из

6,5 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 6,5 г 2,4-гександиона и 1,5 мл пиперидина в 130 мл толуола и 40 мл ледяной уксусной. кислоты получают 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо- 1 пентенил) - 6,7диметилбензо(1>уран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 125 — 129 С (и з бензола); выход 4,7 г (50 "о от теоретического), П р и мер б. а) Аналогично примеру 1 а) из 4,0 г 2,3-дигидро-5-формил-б-хлорбензо-tb)-тпоф "и-2-карбоновой кислоты, 3,5 г ацетилапетона и 0,7 мл пилеридина в 70 мл толуола и 27 мл ледяной уксусной кислоты получают

2,3-диги дро-5- (2-ацетил- 3-оксо-1-бутенил) -6хлорбензо-(b)-тиофен-2-:карбоновую кислоту с т. пл. 155 †1 С (из смеси бензола и этилацетата); выход 2,7 г (50 % от теоретического). б) Исходную 2,3 дигидро-5-формил-б-хлорбензо-(Ъ)-тиофен-2-карбоновую кислоту получают следующим образом:

Смесь 96 г роданина, 169 г безводного натрийацетата и 450 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 10 С, к раствору прибавляют 126 г 2,4-дихлорбензалыдегида, растворенного в 225 мл ледяной уксусной кислоты, образующуюся .кашицу в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, горячую смесь выливают в б л ледяной воды, выделивший,ся 5- (2,4 дихлорбензилиден) -роданин отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают во дои.

Полученный сырой прадукт при нагревании растворяют в 2 л 5 /О-ного водного раст,вора едкого натра. Из охлажденного раствора отфильтровывают выпавшие следы 2,4-дихлорбензальдегида. В фильтрат быстро добавляют концентрированную соляную кислоту в избыточном количестве, снова охлаждают и отфильтровывают выделившуюся 2,4-дихлор-а-меркаптокоричную кислоту. Кислоту растворяют в простом эфире, эфирный раствор высушивают на|д сульфатом натрия и выпаривают. Остаток нагревают с 1350 мл диэтиленгликоля и 117 г метилата натрия до 150 — 160 С и в течение

1 час перемешивают при этой температуре, при этом отгоняется метанол, затем смесь вылива ст на 5 кг льда и доводят соляной кислотой до кислой реакции (по конго) . Выделившуюся

6-хлорбензо-(b)-тиофен-2-карбоновую кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диоксана и уксусного эфира; т. пл.283 С. в) 40,4 г,полученной по б) карбоновой кислоты восстанавливают аналогично примеру

1 г) действуя 500 г водной 5% -ной амальгамы натрия, получают 2,3-дигидро-б-хлорбензо-(Ь)340165 тиофен-2-карбоновую кислоту с т.,пл. 196—

198 С. г) Аналогично примеру 1 д) из 16,8 г 2,3дигидро-6-хлорбензо-(Ь)-тиофен- 2-карбоновой кислоты, действуя 14 г:дихлорметилметилового эфира в присутствии 31,6 г хлористого алюминия в 42 мл нитробензола, получают 2,3-дигидро-5-формил- 6-хлорбензо-(Ь)-тиофен- 2-карбоновую кислоту с т. пл. 167 — 170 С (из этила цетата); выход 7,9 г (42% от теоретического). .Пример 7. а) Аналогично примеру 1 а) из

1,9 г 2,3-дигидро-4-хлор-5-формилбензо-(b)-тиофен-2-карбоновой кислоты, действуя 2 мл ацетилацетона и 0,5 ял,пиперидина в 40 м,г толуола и 15 ял ледяной у ксусной кислоты, получают 2,3-дигидро-4-хлор-5- (2-а цетил-3-оксо-1бутенил) -:бензо-(Ь)-тиофен-2-карбоновую кислоту с т. пл. 184 — 186 С (из смеси этилацетата и диоксана); выход 1,1 г (44 /, от теоретическсго) . б) Исходный продукт — 2,3.дигидро-4-хлор5-формилбензо-(Ь)-тиофен-2 карбоновую кислоту, получают таким образом:

Аналогично примеру 6 б), из 126 г 2,6-дихлорбензальдегида и 96 г роданина получают сырой 5- (2,6-дихлор-бензилиден) -роданин, который гидролизуют при десятичасовом кипячении с едким натром с образованием 4-хлорбензо-(Ь)-тиофен-2-карбоновой кислоты; т. пл.

257 †2 С (из этанола). в) 40,4 г полученной по б) карбоновой кислоты восстанавливают 500 г водной 5 /о-ной амальгамы натрия аналогично .примеру 1 r);! получают 2,3- дигидро-4--хлорбензо-(b)-тиофен2-карбоновую кислоту с т. пл. 158 — 160 С (из бензола) . г) Аналогично примеру 1 д) из 16,8 г 2,3днгидро- 4-хлорбензо-(Ь)-тиофен- 2-карбоновой кислоты, действуя 14 г дихлорметилметилового эфира в присутствии 31,6 г хлористого алюминия в 42 мл нитробензола, получают 2,3-дигидро-4-хлор- 5-формил-,бензо-(Ь)-тиофен-2-карбоновую кислоту с т. пл. 186 — 188 С (из этилацетата); выхад 7,9 г (42 % от теоретического).

Пример 8. а) Аналогично примеру 1 а) из

5,0 г 2,3-дигидро-3,6-диметил-5-формилбензофуран-2-карбоновой кислоты, действуя на нее

8 мл ацетилацетона и 2 мл пиперидина в 80 мл толуола и 30 мл ледяной уксусной кислоты, получают 2,3-дигидро-3,6-диметил-5- (2-ацетнл3-оксо- 1-бутенил)-бензофуран- 2-карбоновую кислоту с т. пл. 156 — 158 С (из ледяной уксусной кислоты); выход 5,5 г (80 /о от теоретическото) .

15,2 г 2,3- дигидро-3,6-диметилбензофуран-2карбоновой кислоты смешивают с 40 мл нитро,бензола. При охлаждении льдом в эту смесь добавляют по порциям 32 г растертого в порошок безводного хлористого алюминия, при этом температура не должна подниматься выше 10 С. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, в течение;получаса по каплям добавляют 14 г дихлорметилметилового эфира, 30 мин спустя смесь перемешивают при комнатной температуре, затем ее выливают на 250 г льда !1 в смесь добавляют 250 я,г простого эфира. Эфирную фазу отделяют, .промывают ее 50 ял во ды и дважды вытягивают концентрированным раствором бикарбоната натрия по

50 ял. Вытяжку би карбоната натрия доводят соляной кислотой до значения рН 1 — 2 и отфильтровывают на путч-фильтре выделившийся остаток. Его высушивают и выкристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3 дигидро-3,6;диметил-5-формилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 199 ——

200 С; выход 35 % от теоретического.

Предмет изобретения

Способ получения гетероцгпклических карбоновых кислот формулы 1

II

;c=cH (0 Z2 Х Соон

35 где Х вЂ” атом кислорода или серы; У вЂ” атом водорода или метил; Z! — атом фтора илп ,хлора, метил или метоксигруппа; Z2 — атом водорода или метил и R! и R2 метил или этил, или Нх солей, отличаюигийся тем, что соединение формулы II

Х1 Н

С Y

Н Я

С00Н

45 где Х, У, Z! и Zg имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с дикетоном формулы III

В С Сн С R.2

0 0

Заказ 276/1099 Изд. № 758 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент» б) Исходный,про дукт — 2,3-дигидро-3,6-дп- где R! и R имеют указанные выше значения, метил-5-формилбензофуран-2-карбоновую,кпс- н выделяют целевой продукт или переводят лоту, получают следующим образом: его в соль обычными приемами.

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Новожилова Техред 3. Тараненко Корректор Т. Бабакина