Способ получения сложных эфиров гетероциклических карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 12.Х!.1970 (№ 1493337/23-4)

Приоритет 13.XI.1969, № 16890/69, Швейцария

Опубликовано 07Х1!.1972. Бюллетень № 21

М, Кл, С 07d 5/36

С 07d 63/18

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.722,3 725 . .728.1:547.733 735 (088.8) Дата опубликования описания 7Х111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Хабихт (Швейцария) и Бернар Либис (Франция)

Иностранная фирма

«ЦИБА-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

ГЕТЕРОЦИ КЛ ИЧ ЕСКИХ КАРБО НОВЫХ КИСЛОТ

-H2

П п1- с- со

Н

Н

Н сooR

Н

COOH.2 i

Предлагается способ получения новых соединений — сложных эфиров гетероциклических карбоновых кислот общей формулы I: где Ri — алкил с 1 — 6 атомами углерода;

R2 — алкил с 1 — 10 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

ZI и Z2 — атом водорода, фтора, хлора или брома либо алкил- или алкоксигруппа с 1 — 2 атомами углерода.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы 1 Z> занимает положение 4 или 6, à Z2 — положение 6 или 7.

R> и Rq в качестве алкила означают, например, метил, пропил, пзопропил, бутил, нзобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-метилбутил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, третпентил или гексил. Кз в качестве алкила может также означать гептил, октил, ноннл нли децил и в качестве циклоалкнла — циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Способ основан на известной в органическом

10 синтезе реакции получения соединений с этиловыми связями дезаминированием их амннопроизводных. Он заключается в том, что соединение общей формулы I I: где Ап — остаток вторичного органического основания, а R, R2, Х, ZI и Z имеют вышеука25 занные значения, дезаминируют и выделяют целевой продукт обычными приемами. Пр.

344643 этом А,„может быть, например, диметиламино-, диэтиламино-1-пирролидинил-, пиперидино-, гексагидро-1Н-азепин-1-ил-или морфолиногруппой.

Реакцию можно вести при температуре

20 — 120 С, предпочтительно в присутствии каталитических количеств слабого основания в растворителе, содержащем гидроксильные группы. В качестве основания можно использовать, например, ацетат или бикарбонат натрия, лучше в ледяной уксусной кислоте или воде.

В ниже приведенных примерах описаны синтезы соединений формулы I и исходных соединений формулы II.

Пример 1. а) К 33 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил)-6- метилбензофуран - 2карбоновой кислоты прибавляют 2 г безводного ацетата натрия и 200 лл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят

2 час при перемешивайии с обратным холодильником и выпаривают ее в вакууме. Остаток перемешивают со 100 лл воды, полученную суспензию доводят до рН 2 конц. соляной кислотой и перемешивают 5 мин при 20 С.

Сложный эфир карбоновой кислоты экстрагируют взбалтыванием со 150 мл простого эфира 3 раза. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в высоком вакууме. Сложный метиловый эфир -2,3-дигидро-5- (2-метиленбутирил)6-диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты кипит при 158 — 161 С/0,06 мм, Выход его

13,5 г (61 /о от теории), Исходное соединение — гидрохлорид метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6-метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты — получают следующим образом. б) 35 г 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и раствор охлаждают до 5 С на ледяной бане. Прибавляют

500 г 5 /о-ной амальгамы натрия, реакционную смесь через 2 час удаляют из ледяной ванны и оставляют ее на 24 час при 20 С. Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют и фильтрат доводят до рН 1 конц. соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 300 мл воды и сушат. Полученная

2,3-дигидро-б-метилбензофуран - 2-карбоновая кислота плавится при 157 С и после перекристаллизации из метанола/воды — при 158 С. в) 17,8 г полученной, как указано выше, карбоновой кислоты растворяют в 100 лл хлороформа. К раствору прибавляют избыток диазометана, растворенного в простом эфире.

Раствор простого эфира — хлороформа выпаривают, и масляный остаток перекристаллизовывают из метанола/воды. Полученный сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты плавится при 320 С. Его выход 17,3 г (90О/о от теории).

r) 19,2 г полученного по примеру 1 в сложного эфира карбоновой кислоты прибавляют к 50 мл нитробензола, а затем вводят по порциям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении 50 г хлорида алюминия так, чтобы температура не превышала 10 С. При этой же температуре прикапывают в течение еще

30 мин 16 г бутирилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают 5 час с ледяной баней, после чего оставляют на 16 час при комнатной температуре, а затем нагревают еще

1 час до 40 С и выливают на 500 г льда, К полученной суспензии прибавляют 50 мл конц. соляной кислоты и после разложения комплекса хлорида алюминия реакционную смесь экстрагируют 3 раза по 150 мл простым эфиром.

Эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне 900 г кизельгура (размер зерен 0,05 — 0,2 мм) по методу элюирования.

Как элюирующее средство применяют смесь хлороформа/гептана/сложного этилового эфира уксусной кислоты (10: 10: 1). Соединенные фракции сырого продукта выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола/воды. Полученный сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты плавится при

38 — 39 С, выход 21,3 г (82О/о от теории). д) 21 г полученного по примеру 1 г сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина в 125 мл диоксана кипятят 4 час с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток нагревают 2 час при перемешивании до 100 С и получают 33 г сырого гидрохлорида метилового эфира 2,3-дигидро5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 2. а) Аналогично примеру 1, а из 37 г сырого гидрохлорида бутилового эфира 2,3-дигидро5- (2-диметиламинометилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с 21 г безводного ацетата натрия получают 17,7 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-метиленбутирил)- 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 176 — 180 С/0,02 мм и выходом 70 /о от теории в расчете на исходный материал, полученный по примеру 1, г.

Исходный гидрохлорид бутилового эфира

2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил)6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты по. лучают следующим образом. б) 17,8 г 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-2карбоновой кислоты растворяют в 62,5 г окса,лилхлорида. Раствор выпаривают в вакууме, к остатку прибавляют бензол и снова выпаривают в вакууме. Затем к остатку — сырому

2,3-дигидро-б - метилбензофуран-2-карбонилхлориду — добавляют 50 мл бензола и 15 г бутанола и раствор охлаждают до 0 С. Далее при этой же температуре вводят по каплям

13 г N,N-диизопропилэтиламина и смесь на344643

5 гревают 1 час до 50 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и сырой продукт экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, 2 и. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат его пад сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонне 300 г кизельгура (величина зерен 0,05 — 0,8 мм) . Как элюирующее средство употребляют смесь бензола/ сложного этилового эфира уксусной кислоты (100: 3). Фракции, содержащие продукт-сырец, выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 14 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 96—

99 С/0,01 мм и выходом 60О/о от теории. в) 23,4 г полученного по примеру 2, б сложного эфира карбоновой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1, г с

50 г хлорида алюминия и 16 г бутирилхлорида в 50 мл нитробензола. Получают 25,8 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил6-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 161 С/0,005 мм и выходом 84 /о от теории.

r) Аналогично примеру 1, д из 24,3 г полученного по примеру 2, в сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 37 г сырого гидрохлорида сложного бутилового эфира 2,3-дигидро5-(2 - диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 3. а) Из 34 г сырого гидрохлорида сложно(о этилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6 - метилбензофуран — 2карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия аналогично примеру 1, а получают

16,8 г сложного этилового эфира 2,3-дигидро5- (2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран-2карбоновой кислоты с т. пл. 40 — 41 С и выходом 73О/о от теории.

Исходный гидрохлорид этилового эфира

2,3-дигидро-5 - (2 — диметиламинометилбутирил) -6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 2, б из 17,8 г 2,3дигидро-6-метилбензофуран — 2 - карбоновой кислоты и 62,2 г оксалилхлорида получают

2,3-дигидро-б -метилбензофуран-2 - карбонилхлорид, который подвергают взаимодействию с 9,2 г этанола и 13 г К,N-диизопропилэтиламина и получают сложный этиловый эфир

2,3-дигидро — 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 57 — 58 С (из гексана) и выходом 15,9 г (77 /о от теории). в) Из 20,6 г полученного по примеру 3, б сложного эфира карбоновой кислоты, 50 г хлорида алюминия и 16 г бутилхлорида в

50 мл нитробензола аналогично примеру 1, г получают сложный этиловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил - 6-метилбензофуран-2 -карбоновой кислоты с т. пл. 44 С (из метанола/воды) и выходом 24 г (87 /о от теории).

6 г) Аналогично примеру 1, д из 22,1 г полученного по примеру 3, в сложного эфира, 4,1г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил - 6 - метилбензофуран2-карбоновой кислоты.

Пример 4. а) Из 43 г сырого гидрохлорида сложного децилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6 - метилбензофуран - 2карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают аналогично примеру 1, а

26 г сложного децилового эфира 2,3-дигидро5- (2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран - 2карбоновой кислоты с т. кип. 227 С/0,05 мм и выходом 65 /о от теории в расчете на исходное вещество, полученное по примеру 1, г.

Исходный гидрохлорид сложного децилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6-метилбензофуран - 2 -карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 2, б из 17,8 г 2,3дигидро-6-метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты и 62,5 г оксалилхлорида получают сырой 2,3-дигидро-б-метилбензофуран - 2-карбонилхлорид, который с 31,6 г деканола и

13 г N,N-диизопропилэтиламина дает сложный дециловый эфир 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 42—

43 С (из метанола/воды) и выходом 27 г (85О/о от теории) . в) 31,8 г полученного по примеру 4, б сложного децилового эфира аналогично примеру 1, г подвергают реакции обмена с 16 г бутирилхлорида и получают сложный дециловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил-б-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 44 — 45 С (из метанола) и выходом 31,5 г (81 /о от теории). г) Аналогично примеру 1, д из 31,2 г полученного по примеру 4, в сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 43 г сырого гидрохлорида децилового сложного эфира 2,3-дигидро-5- (2диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 5. а) Аналогично примеру 1, а 39 г сырого гидрохлорида сложного циклогексилового эфира

2,3- дигидро — 5 - (2 - диметиламинометилбутирил) — 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с 21 г безводного ацетата натрия дают

18,5 г 2,3-дигидро-5- (2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран - 2 — циклогексилового эфира карбоновой кислоты с т. кип. 187 — 190,5 С/

/0,05 мм и выходом 68 /о от теории в расчете на исходный продукт по примеру 1, д.

Исходный гидрохлорид циклогексилового сложного эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) - 6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 2, б из 17,8 г 2,3дигидро-6- метилбензофуран - 2 - карбоновой

344643

7 кислоты и 62,5 г оксалилхлорида получают сырой 2,3-дигидро-б-метилбензофуран - 2-карбонилхлорид, который с 20 г циклогексана и

13 г N,N-диизопропилэтиламина дает сложный циклогексиловый эфир 2,3-дигидро-б-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты с т. пл.

49 — 50 С (из метанола/воды) и выходом 23,7г (91 О/О от теории). в) 26 г полученного по примеру 5, б сложного эфира карбоновой кислоты аналогично примеру 1, г подвергают реакции обмена с

16 г бутирилхлорида. Получают 30 г сложного циклогексилового эфира 2,3-дигидро -5- бутирил - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 102 — 103 С (из метанола) и выходом 90О/О от теории.

r) Аналогично примеру 1, г 26,4 г полученного по примеру 5, в сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина переводят в 39 г сырого гидрохлорида циклогексилового сложного эфира

2,3-дигидро - 5 - (2-диметиламинометилбутирил) -6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты.

Пример 6. а) Аналогично примеру 1, а из 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3дигидро-5-(2-диметиламинометил - 3-метилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 16,5 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5- (2-метилен-3-метил бутирил) - 6-метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты с т. кип„145 — 147 С/0,005 мм и выходом 72 О/О от теории в расчете на исходный продукт, полученный по примеру 1, в.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометил3-бутирил) -6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 1, г из 19,2 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-б-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты и 18 г

3-метилбутирилхлорида получают сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-5- (3-метилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 147 — 151 С/0,01 мл и выходом

21,5 г (78 /О от теории). в) Аналогично примеру 1, д из 22,1 г полученного по примеру 6, б сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2диметиламинометил - 3-метилбутирнл) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, Пример 7. а) Аналогично примеру 1, а из 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира

2,3 -дигидро - 5 - (2 - диметиламинометилбутирил)-6,7 - диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 19 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5- (2-метиленбутирил) - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 50 С

8 (из метанола/воды) и выходом 83О/О от теории в расчете на исходный продукт.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) 45 г 2,3-диметилфенола и 50 г яблочной кислоты растирают до получения порошка и интенсивно перемешивают, к смеси прибавляют 100 мл конц. серной кислоты и медленно нагревают при перемешивании так, чтобы температура через 30 мин равнялась 130 С. Раствор выдерживают при этой же температуре еще 30 л ик, затем выливают его на 1 кг льда и полученную суспензию перемешивают

30 мин. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,8-диметилкумарин с т. пл. 128 — 130 С и выходом 36,3 г (56О/О от теории). в) 34,8 г полученного по примеру 7, б кумарина растворяют в 60 мл хлороформа. К этому раствору прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор 3,5г брома в 20 мл хлороформа так, чтобы температура не превышала 20 — 25 С. Смесь продолжают перемешивать еще 20 мин при комнатной температуре и затем хлороформ выпаривают в вакууме. Остаток прибавляют по порциям к смеси 90 г двуокиси калия с 300 мл этанола и температуру поддерживают между

30 и 40 С охлаждением льдом, смесь перемешивают 30 мин при 40 С и 30 мин при 80 С, а затем выливают на 2 л ледяной воды, Водный щелочной раствор 2 раза промывают по

400 мл простого эфира и доводят до рН 2 — 3 конц. соляной кислотой. Полученную суспензию перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на путч-фильтре и пееркристаллизовывают из этанола. Получают 6,7-диметилбензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 237 — 239 С.

r) Аналогично примеру 1, б 38 г полученной по примеру 7, в карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5О/О-ной амальгамы натрия и получают 34 г 2,3-дигидро-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 182 С (из этанола) и выходом 89 /О от теории. д) Из 19,2 г полученной по примеру 7, г карбоновой кислоты аналогично примеру 1, в, действуя диазометаном, получают 18,3 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл.

49 — 50 С и выходом 95 /О от теории. е) Аналогично примеру 1, г из 20,6 г полученного по примеру 7, д сложного эфира карбоновой кислоты и 16 г бутирилхлорида получают 22 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5 - бутирил-6,7 - диметилбензофуран2-карбоновой кислоты с т. пл. 39 С (из метанола/ воды) и выходом 80О/О от теории. ж) Аналогично примеру 1, д из 22,1 г полученного по примеру 7, е сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохло344643

10 рида сложного метилового эфира 2,3-дигидро5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6,7 - диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты.

Пример 8. а) Аналогично примеру 1, а из 36 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3дигидро-5 - (2 - диметиламинометилбутирил)6-хлор-7 — метилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 21 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-метиленбутирил) - 6-хлор-7 -метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл.

57 — 61 С (из метанола/воды) с выходом 85 /о от теории в расчете на исходный продукт.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6-хлор-7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) 30 г 2-метил-З-хлорфенола, 28,6 г яблочной кислоты и 57 мл конц. серной кислоты нагревают при перемешивании до 90 †1 С, после окончания выделения двуокиси углерода реакционную смесь выливают над лед и продукт — сырец экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают

7-хлор-8-метилкумарин с т. пл. 143 С и выходом 19,3 г. в) 17,2 г полученного по примеру 8, б кумарина суспендируют 35 мл хлороформа. К этой суспензии прибавляют по каплям в течение

20 мин при 25 С 4,7 мл брома в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать 30 мин и выпаривают в вакууме.

Остающееся масло при перемешивании прибавляют к раствору 39,5 г двуокиси калия в

120 мл этанола так, чтобы температура не превышала 40 С. Перемешивание продолжают еще 30 лин при 25 С и 30 мин при 80 С.

Затем суспензию выливают на лед. Полученный раствор доводят до рН 74 н. серной кислотой, промывают простым эфиром и добавляют конц. соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выпавшую карбоновую кислоту экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из сложного этилового эфира циклогексануксусной кислоты и получают 6-хлор-7-метилбензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 225 С. г) Аналогично примеру 1, б 41,5 г полученной по примеру 8, в карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5О/о-ной амальгамы натрия до 39,6 г 2,3-дигидро-6-хлор-7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 133 С (из сложного этилового эфира циклогексануксусной кислоты) и выходом 93 /о от теории. д) 21,3 г полученной по примеру 8, г карбоновой кислоты этерифицируют аналогично примеру 1, в диазометаном до получения

19,2 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро6-хлор - 7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 52 — 55 С (из метанола/воды) и выходом 85О/о от теории.

5О

65 е) Аналогично примеру 1, г 22,2 г полученного по примеру 8, д сложного эфира карбоновой кислоты с 16 г бутирилхлорида дают

26 г сложного метилового эфира 2,2-ди-гидро5-бутирил-6-хлорметилбензофуран — 2 - карбоновой кислоты с т. пл. 50 — 51 С (из метанола/ воды) и выходом 87 /о от теории. ж) Аналогично примеру 1, д 23,7 г полученного по примеру 8, е сложного эфира переводят действием 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина в 36 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира

2,3- дигидро - 5 - (2 - диметиламинометилбутирил) -6-хлор-7-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты.

Пример 9. а) Аналогично примеру 1, а из 27 г сырого гидрохлорида сложного эфира 2,3-дигидро-5(2-диметиламинометилбутирил) — 6-этоксибензо- (b) -тиофен - 2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 19 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5(2-метиленбутирил) - 6 - этоксибензо-(b) - тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 36 — 39 С (из метанола/воды) и выходом 74 от теории в расчете на исходный продукт, полученный по примеру 1, д.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6-этоксибензо- (b) - тиофен-2-карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 1, б 44 г 6-этоксибензо-(b) òèîôåí - 2-карбоновой кислоты восстанавливают 5 -ной амальгамой натрия до получения 35 г 2,3-дигидро-б-этоксибензо-И— тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл, 112—

114 С и выходом 79О/о от теории. в) 22,4 г полученной по примеру 9, б карбоновой кислоты аналогично примеру 1, в этерифицируют диазометаном и получают 22,8 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-6этоксибензо-(Ь)-тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 45 С (из метанола/воды) и выходом 95 /о от теории. г) Аналогично примеру 1, г 23,8 г полученного по примеру 9, в сложного эфира с 16 г бутирилхлорида дают 20,4 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил-6-этоксибензо-(hl-тиофен - 2- карбоновой кислоты с т. пл. 98 — 100 С (из циклогексана) и выходом

66О/о от теории. д) Аналогично примеру 1, д из 24,6 г полученного по примеру 9, г сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 27 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5(2-диметиламинометилбутирил) - 6-этоксибензо- (b) òèîôåí-2-карбоновой кислоты.

Пример 10, а) Аналогично примеру 1, а из 34 г гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламино — метилбутирил) - 6метилбензо- (b)-тиофен-2- карбоновой кислоты и 21 г ацетата натрия получают 17,7 г сложно344643

Предмет изобретения

СН2

II

К1 — С- СО

Н н н

СООБ 2, 15

CH2 Am

R,-СН вЂ” СО Н н н

COOR2

Составитель 3. Латынова

Техред Л. Богданова Корректор Л. Бадылама

Редактор Л. Ильина

Заказ 3308/14 Изд. № 1025 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 го метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-метиленбутирил) - 6-метилбензо-И-тиофен — 2-карбоновой кислоты с т. пл. 52 С (из метанола/воды) и выходом 77% от теории в расчете на исходный продукт, полученный по примеру 1, д.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) -6-метилбензо - (b) -тиофен -2 - карбоновой кислоты получают следующим образом. б) Аналогично примеру 1, б 38 г 6-метилбензо-(b) òèîôåí - 2-карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5%-ной амальгамы натрия до получения 30 г 2,3-дигидро-6-метилбензо-И-тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл.

158 С (из циклогексана) и выходом 85% от теории. в) 19,4 г полученной по примеру 10, б карбоновой кислоты аналогично примеру 1, в этерифицируют диазометаном до получения

20 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро6-метилбензо-(6)-тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 67 — 68 С (из метанола/воды) и выходом 96% от теории. г) Аналогично примеру 1, г из 20,8 г полученного по примеру 10, в сложного эфира и

16 г бутирилхлорида получают 23 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил-6-метилбензо-И - тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 54 — 56 С и выходом 83 %от теории, д) Аналогично примеру 1, д из 22;2 г полученного по примеру 10, г сложного эфира, 4,1 г и-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5 - (2 - диметиламинометилбутирил) - 6метилбензо- (bj -тиофен-2-карбоновой кислоты, Способ получения сложных эфиров гетероциклических карбоновых кислот общей формулы 1:

R< — алкил с 1 — 6 атомами углерода;

R2 — алкил с 1 — 10 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Zi и Z2 — атом водорода, фтора, хлора или брома либо алкил или алкоксигруппа с 1 — 2 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II: где А,„— остаток вторичного органического

35 основания, à Ri, R Х, Z и Zq имеют вышеуказанные значения, дезаминируют и выделяют целевой продукт обычными приемами.