Способ получения р-лминоалканкарбоновых кислот

 

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

534II

СОюз СО@6Фских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 24.VI.1969 (№ 1341440/1603699/23-4)

Приоритет 24Х1. 1968, № 9340/68, Швейцария

Опубликовано 29.IX.197i2. Бюллетень № 29

М. Кл. С 07с 101/04

Государственный комитет

Савета Министров СССР по делам изабретений и открытий

УДК 547.233.07(088,8) Дата опубликования описания 4.Х11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Эйхенбергер, Христиан Эгли (Швейца рия) Филлис Роберт Хедвалл (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АМИ НОАЛ КАН КАРБО НОВЫХ КИ СЛОТ

Rs! !

Ph Y,! !

R, R

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоалканкарбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения соединений формулы сн

R,0 - — CH>- С-С00Н

R0

Н К где Кь R и Кз — водород или ацилгруппа, обладающих фармакологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы 1

1 1Н з 1 з !

Ph — С вЂ” С вЂ” СООН !

R, где Ph — фецпл, содержащий, по меньшей мере одну оксигруппу, Rz Ra — водород или низший алкил, Предлагается способ получения Р-аминоалкаш;арбоновых кислот формулы 1 или их солсй, заключающийся в том, что в соединении формулы

5 где Y(обозначает аминогруппу или связанную с остатком У2 аминогруппу;

Y2 — переводимый в карбоксигруппу остаток, например этерифицированная в сложный эфир

15 или амидированная карбоксильная группа;

Ph — фенил, содержащий по меньшей мере одну оксигруппу, например 3.4-диокси-, 2,6-диоксп- пли 3,4,5- или 2,3,4-триоксифениловый остаток;

20 Ri, R u Ra имеют указанные значения, переводят остаток Yg в карбоксигруппу из.вестным способом, например путем гидролиза, и при этом одновременно переводят связанную с остатком У2 амнпогруппу в свободную ами25 погруппу.

Реакции согласно предлагаемому способу проводят общепзвестпым образом, причем

353411 можно модифицировать одновременно или по этапам одну или более группировок. Реакцию проводят с использование.1 обыч;1ых гидролитических, восстанавливающих или гидрогснилитнческпх средств, преимущсс;венно в присутствии растворителей или разбавитслсй или их смесей, с охлаждением или при повышенной температуре и/или в присутствии каталитических веществ и/или активизаторов, и/H;IH под повышенным давлением и/или в атмосфер-. 10 инертного газа, как азот.

Расщепление полученных пзомерных смесей в чистые изомеры можно осуществлять известным способом. Полученные рацематы, в которых свободные гидроксильные группы в соот- 15 ветствующем случае временно замещены, »анримср, ацилированы или этерифицированы в простой эфир, можно переводить, например, в соли, преимущественно в соли с оптически активными основаниями, как оптически активный 20 а-фегн1лэтилами, я-(1-нафтил)-этиламин, хинин или бруцин, а также в кислотно-аддитивные соли с соответствующими оптически активными кислотами. Полученные смеси диастереоизомсрных солей разделяют на отдельные соли 25 на основании физико-химических отличий, например растворимости, способности кристаллизации и т. д., и освобождают из солей оптически активные антиподы. Полученные рацематы можно Tal<>KL разделить Ila 01тт11 !ески активные 30 аllтиподы путeм фpaкционировalillоi! 1 .риста.lлизации в соответствующем случае из оптичеcKoI o P acT13oPIITE 1H> H IH п3 TExiI xPoM aTQ(PaI13HH, в частности тонкослойной хроматографии, на оптически активном наполнителе. 35

Смеси диастереоизомерных соединений разделяют общеизвестным способом на чистые изомсрные соединения на основании их физико-химических отличий (растворимости, точек кипения и т, д.), например, фракционирован- 40 ной кристаллизацией или дистилляцией.

В зависимости от условий реакции и исходных веществ соединения получают в свободном виде или в виде солей. Соли можно переводить общеизвестным способом в свободные 45 соединения.

Пример 1. 1 г метилового эфира з-амино$- (3-бром-4-оксифенил) -пропионовой кислоты нагревают в 10 л1л 1 н. раствора едкого натра в течение часа с обратным холодильником. 50

После охлаждения нейтрализуют 7,2 л1.г 1 и. соляной кислоты. При этом выпадает 18-амино$- (3-бром-4-оксифенил) -пропионовая кислота формулы

НО- " СН- СН2-eOV11 !

1 1Н 2

60 т. пл. 173 С (разлагается).

Исхо IIIHIII продукт можно получить следующим образом. 10,4 г малоновой кислоты, 16 г ацетата аммония и 21,5 г 3-бром-4-мсгоксибепзальдегида нагревают в 25 л1л абсолютного 65 этанола в течение 4 час (при перемешивании) с обратным холодильником. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют на путче и нерекристаллизовывают из простого эфира— диметилформамида. Таким образом получают (5-амино-P- (-3-бром-4 — метоксифенил) -пропионовую кислоту с т. пл. 224 — 225"С.

13 г р-амино+ (3-бром-4-метоксифенил) -пронионовой кислоты при температуре — 70 С прибавляют к 65 11л бортрибромида и при этой температуре перемешивают в течение 10 мин.

Затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивать в течение 12 час при комнатной температуре. Затем выпаривают в вакууме досуха и к остатку при охлаждении прибавляют метанол. Метаноловый раствор высушивают досуха в вакууме. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смеси метанола, сложного уксусного эфира и простого эфира. Таким образом полу. чают оксибромид сложного метилового эфира Р-амино-р- (3бром-4-оксифенил)-пронионовой кислоты с т. пл. 178 — 181 С.

П р и 11 е р 2. Аналогичным образом получены следующие соединения: р-амино-P - (3,4 - диоксифенил) - пропионовая кислота, гидрохлорид, т. Ил. 186"С, (—, ) — (3auHI1o-р- (3,4-диоксифенил) -пропионовая кислота, (— ) P-амино-(3- (3,4-диоксифснил) -пронионовая кислота;

R-метил-(э-амино+ (3-оксифенил) — пропионовая кислота, т. пл. 264 — 265 С; (3-a lHiio-р- (3-оксифенил) -пропионовая кислота, т. пл. 235 — 236 C, (+) — (3-амино-р-(3-оксифенил) -пропионовая кислота, (— ) — (1-ами11о-13- (3-оксифенил) -пропионовая кислота; (3-амино-Р- (2-оксифенил) -пропионовая кислота, т. пл. 235 †2 С, гидрохлорид т. пл. 181—

183 С, (+) — (1-амино-р- (2-оксифенил) -пропионовая кислота, (— ) — ()-амино- (2 оксифенпл)-пропионовая кислота.

Предмет изобретсния

Способ получения р-аминоалканкарбоновых кислот формулы

1 11 2 133 !

Ph — С вЂ” С вЂ” СООН !

R, R, где Ph — фенил, содержащий по меньшей мере одну оксигруппу, R1, R, R3 обозначают водород или низший а 1ки1 а также их солей, отяача1ощийся тем, что H соединен11и фор мулы

Y, R !

Ph Y, !

R, R где 1 1 обозначает аминогруппу или связанную с остатком Yg аминогруппу, 353411

Редактор Е. Хорииа

Корректор В. Жолудева

Техред Л, Грачева

Заказ 3205)3 Изд. ¹ S53 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Уг — переводимый в карбоксигруппу остаток, например этерифицированная в сложный эфир или амидированная карбоксильная группа, Ph, R, R и Rç имеют указанные значения, переводят остаток У2 в карбоксигруппу известным способом, например путем гидролиза, и прн этом одновременно связанная с остатком У аминогруппа превращается в свооодпую аминогруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата илп оптически активного антипода.