Патент ссср 354655

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ..

Сова Советских

Социалистических

Респчблик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 19.Ч.1970 (№ 1439004/23-4)

Приоритет 21 V.1969, № P 1925994.0, ФРГ

М. Кл. С 07с1 49/36

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 09.Х.1972. Бюллетень № 30

УДК 547.784.2(088.8) Дата опубликования описания 9.1.1973

Лвторы изобретения

Иностранцы

Карл Гейнц Бюхель, Вернер Мейзер, Манфред Племпель и Карл Метцгер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛИМИДАЗОЛИЛПРОИЗВОДНЫХ

ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ

На1 (й )n

/ - Ф2 тп

Изобретение относится к способу получения ттовых фенилимидазолилпроизводных жирной кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемые соединения обладают более высокой активностью по 5 сравнению с известными соединениями-аналотами, Способ основан на известной реакции замещения водорода иминогруппы имидазолов.

Предлагается способ получения фенилимид- 10 азолилпроизводных жирной кислоты общей формулы где Кь R> и R> — атом водорода или низший алкильный радикал; 25

Х вЂ” карбоксильна я группа или функциональное производное карбоновой кислоты;

R,< — атом водорода, низший алкил, низший

О-алкил, S-алкильный радикал или электроотрицательные заместители; и — 1 или 2; т — целое число 0 — б;

Rq — алифатический радикал или бензольное кольцо, незамещенное или замещенное радикалами, приведенными выше для R<, или их солей, заключающийся в том, что соответствующее галоидпроизводное жирной кислоты формулы

1 5 где Х, R<, R5 т и и имеют указанные значения;

Ha1 — атом аглогена, подвергают реакции обменного разложения с соответствующим производным имидазола.

Целевой продукт выделяют известными приемами в свободном состоянии или в виде соли.

Ллкильные группы R< содержат 1 — 4 атома углерода, преимущественно один атом углерода, низший О-алкильный или S-алкильный ра354655 дикал (R4) — предпочтительно 1 — 4 атома углерода, причем в понятие алкильный или низший алкильный радикал входят радикалы как с прямой цепью, так и разветвленные алкильные радикалы, которые при необходимости могут иметь также двойную или тройную связь, В качестве электроотрицательных заместителей (R4) могут быть названы галогены 1., Cl, Br, I, предпочтительно Cl, Вг, F, iNOq, CF3 и CN2-группа, а также SO-алкил и ЯО -алкил, причем алкильные группы состоят из 1 — 6 атомов углерода, предпочтительно 1 — 4 атомов углерода, и могут быть с прямой цепью или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными.

Под функциональным производным карбоновой кислоты (Х) надо понимать, например, эфирную, карбонамидную и нитрильную тру.ппы.

Примерами кислот, необходимых для получения солей, являются галогенводородные, фосфорные, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты, и гидрокарбоновые кислоты, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная, 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.

Процесс желательно вести в присутствии связывающего кислоту средства или избытка имидазола в индифферентном полярном растворителе, например в ацетонитриле, толуоле, ксилоле хлорбензоле, циклогексане, ацето.не, диэтилкетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при температурах приблизительно 20 — 180 С, преимущественно 50 — 100 С.

Пример 1. 13 г метилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль, т. кип.

140 С/0,1 мм рт. ст.) и 10 г имидазола в

100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. После отгонки растворителя в вакууме к остатку добавляют 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества уксусного эфира. Получают метиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 150 С (с разложением).

Пример 2. Аналогично примеру 1 из

13,7 г этилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль) получают этиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл.

104 С; из 14,4 г и ропилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (т. кип. 155 С/0,3 мм рт. ст.) синтезируют пропиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 71 С; из 15,1 г изобутилового эфира дифенилхлоруксуоной кислоты (т. кип. 150 С/0,2 мм рт. ст.) —.изобутиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла; из 16,0 г и-октилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (т. кип, 195 С/0,3 мм рт. ст.) — и-октиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла; из 19,3 г децилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты — дециловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 48"С; из 16,8 г бензилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты — бензиловый эфир дифенилимидазолилуксусиой кислоты в виде масла.

l0 В качестве второго реакционного компонента в этом примере применяют имидазол.

Пример 3. 5,9 г дифенилхлорацетонитрила и 5 г имидазола в 50 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. Ацетонитрил отгоняют в вакууме, После обработки

20 мл воды реакционную массу экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания отгоняют в вакууме растворитель. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси уксусно20 го эфира — петролейного простого эфира. Получают дифенил имидазолилацетон итрил с т. пл. 98 С.

Пример 4. 13,7 г метилового эфира феи ил-и-толилхлоруксусной кислоты и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение

16 час нагревают до кипения. Ацетонитрил отгоняют в вакууме. Остаток после обработки

50 мл воды экстрагируют метиленхлоридом.

Раствор метиленхлорида упаривают в вакуу50 ме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества уксусного эфира. Получают метиловый эфир фенил-и-толилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 146 С.

Пример 5. Аналогичным образом из ме35 тилового эфира фенил-о-толилхлоруксусной кислоты (т. кип. 160 С/0,4 мм рт. ст.) получают метиловый эфир фенил-о-толилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 148 С.

Пр имер 6. 14,4 г (0,05 моль) этилового

40 эфира Р-хлор-р,р-дифенилпропионовой кислоты и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 16 час нагревают до кипения. Растворитель упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды и экстрагируют метилен45 хлоридом. После высушивания растворитель отгоняют в вакууме. Получают этиловый эфир

Р-имидазолил-Р,Р-дифснилпропионовой кислоты в виде кристаллов с т.,пл. 75 С.

Пример 7. 15,45 г этилового эфира фе50 нил — и — хлорфенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль) и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила кипятят 16 час. После отгонки растворителя к смеси добавляют 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. После высу55 шивания растворитель упаривают в вакууме и получают этиловый эфир фенил-и-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла, которое после продолжительного времени затвердевает.

60 Пример 8. Аналогичным образом получают метиловый эфир фенил-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 135 С (уксусный эфир) и метиловый эфир фенил-о-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 138 С

65 (уксусный эфир).

354655

На1 (R, jp

/ г" (н21 П !

1 5

Составитель Г. Коннова

Техред Т. Курилко

Корректоры: Л. Кириллова и С, Сатагулова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 4226/3 Изд. № !514 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пв. Сапунова, 2

Пример 9. 12 г этилового эфира фенилизопропилхлоруксусной кислоты (т. кип.

95 С/0,3 мм рт. ст., 0,05 моль) и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 18 гас нагревают до кипения. После отгонки растворителя в вакууме добавляют к смеси 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор высушивают и растворитель отгоняют в вакууме. Получают этиловый эфир фенилизопро,пилимидазолилуксусной кислоты в виде масла.

Пример 10. 12,27 г амида дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль) и 11,8 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. После охла кдения кристаллы взмучивают в воде и промывают.

После перекристаллизации из метанола получают амид дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 218 С.

Пример 11. 13 г метиламида дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 иоль) и 11,5 г где Rt, Кв и Ra — атом водорода или низший алкильный радикал;

Х вЂ” карбоксильная группа или функциональное производное карбоновой кислоты;

R4 — атом водорода, низший алкил, низший

О-алкил, $-алкильные радикалы или электроотрицательные заместители;

n — 1 или 2; где Х, R4, и, т и R5 имеют указанные значения;

На1 — атом галогена, подвергают реакции обменного разложения с соответствующим производным имидазола с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение

18 час нагревают до кипения. После охлажден ия кр ист аллы отсасывают, дигерир уют водой и промывают. После перекристаллизации из

5 метанола получают метиламид дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 237 С.

Пример 12. 18,1 г диметиламида дифенилхлоруксусной кислоты и 15,6 г имидазола и 120 лгл ацетонитрила в течение 18 час на10 гревают до кипения. Растворитель отгоняют в вакууме. После добавки 70 мл воды смесь экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания растворитель упаривают в вакууме и твердный остаток перекристаллизовывают из

15 метанола. Получают диметиламид дифенилимидазолплуксусной кислоты с т. пл, 202 С в виде бесцветных кристаллов.

Предмет изобретения

20 1. Способ получения фенилимидазолилпроизводных жирной кислоты общей формулы пг — целое число 0 — 6;

R; — алифатический радикал или бензольное кольцо, незамещенное или замещенное

35 радикалами, приведенными выше для R4, или их солей, от гичагощийся тем, что соответствующее галоидпроизводное жирной кислоты формулы

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии связывающего

50 кислоту средства.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в избытке имидазола.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в индифферентном полярном

55 растворителе при 20 — 180 С.