Всесоюзнаяnatthlfio-ltxhii;! mr;

 

О П И С А Н И Е 365069

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Соииалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М, 1:,л. С 07d 29/40

Заявлено 12.111.1971 (№ 1631860/23-4)

Приоритет 20.III.1970. ¹ Р 20.13.431.0, ФРГ

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете министров

СССР

Опубликовано 28.Х!!.1972. Бюллетень № 5 за 1973

УД 1, 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.IV.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Дитрих Рюккер, Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ.»

Заявитель (Федеративная Республика Германии) ВСЕСОЮ З1т и у "1

-1 лПп..". 3в..

БИБЛИОТЕКА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИ ГИДРО П И Р ИДИ НА

R" Н

СООР

$,00

Изобретение относится к способу получения новых соединений пирид инового ряда, которые могут найти применение,в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных пирид и на путем конденсации эфиров Р-кетокислот с альдегидам и и аммиаком (метод Ганча).

Предлагается основанный на известном»етоде способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы где R — водород или насыщенный или ненасыщенный, неразветвлен ный, разветвленный

IIлн ц и клический алкильный радикал с 1—

6 атомами углерода, который может быть замещен окси- или алтсоксигруппой с 1 — 3 атомами углерода в алкоксирадикале, или бензильный или фенетильный радикал, арильный ради кал которого может быть замещен 1 — 3 алкокситруп пами и/или 1 — 2 алкильнымп группами, и/или 1 — 2 атомами галогена, причем указанные алкильные и алкоксигруппы содержат 1 — 3 атома углерода, галоге.; -— фтор, хлор или бром;

R — неразветвлен ный или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода;

К" — алкильный радикал с 1 — б атомами углерода, который может быть неразветвленным, разветвленным или циклически насыщенным или ненасыщенным и который может быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен оксигруппои;

R" — замещенный азидогруппой арильный радикал, который может быть замещен 1 — 2 алкильными группами, в случае надобности фторзамещеннымп алкильнымп группами, 1—

2 алкоксигруппами и 1 — 2 атомами галогена, причем указа нные алкильные и алкоксигруппы содержат 1 — 4 атома углерода и галоген — хлор или бром.

Способ заключается в том, что альдегпд общей формулы

R" — СНО, где R" имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжирной кислоты общей формулы

R — С вЂ” СН, — COOR", |, О

365069 где Г и R" имеют вышеуказанные значения, и с аммиаком или амином общей формулы

R — NH„ где R имеет вышеуказанное значение, или с их солью, или с полученным из вышеуказа нного эфира ац илжирной кислоты и амина енамином общей формулы

R — С =- СН вЂ” COOR" !

NH — R где К, R и R" имеют вышеуказанные значения, в среде арган ического растворителя, например спирта, диоксана, ледяной уксусной кислоты, диметилфармамида, ацетонитрила, или в .воде.

Реакцию проводят прп нагревании, предпочтительно при температуре кипения, растворителя. Для получения соединений, в которых

1", не является водородом,,реакцию проводят в пи ридине. Целевой продукт выделяют известными способами.

П р и м е,р 1. В .результате .перемешива|н ия в течение 6 «ас раствора 7,3 г (0,05 люль) п-азидобензальдегида, 75 лл метанола, 12 мл (0,1 люль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 мл конце нтрированиого аммиака получают диметиловый эфир 2,6-диметил-4(4 -азидофенил)- 1,4-дигидрапиридин-3,5- дикарбоновой кислоты, т. пл. 174 С (лиграин).

Пр и мер 2. В,результате нагревания в течение 4 час раствара 5,15 г (0,035 люль) п-азидобензальдепида, 50 мл этанола, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты H 3,5 мл,концентрированного аммиака получают д иметиловый эфир 2,б-диметил-4(4 -азидофенил)-1,4-дипидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 131 С (лигроин).

П,р и и е.р 3. После нагревания в течение

3 «ас раствора 5,15 г (0,035 моль) и-азидобензальдепида, 50 мл изопропанола, 10,1 г (0,07 л оль) изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 м,г концент рирова н ного аммиака получают диизопропиловый эфир

2,6-диметил-4- (4 -азидофенил) -1,4 - дигидропирид ин, 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 152 С (н-гексан).

Пример 4. Нагреванием в течение 6 «ас раствора 7,3 г (0,05 моль) м-азидобензальдегнда, 7,5 мл метанола, 12 мл (0,1 люль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 лл концентрирова н ного аммиака получают диметиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -азидофеиил)1,4-д ипидропириди н-3,5 - ди карбоновой кислоты, т. пл. 165 С (этанол).

П.р и м е,р 5. В результате наг рева ния в течение 5 «пс,раствора 5,15 г (0,035 люль) л -азидобензалыдегида, 50 л1л этанола, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 л л канцентрирован ного аммиака получают д иэтилавый э фир З,б-диметил-4(3 -азидофенил) -1,4-д ипидропиридин - 3,5 - дикарбановой кислоты, т. пл. 139 С (этанол).

Пример 6. Нагревая 3 «ас раствор 5,15 г

5О

4 (0,035 люль) я-азидобензальдегида, 50 мл изопропанола, 10,1 г (0,07 люль) изопрапилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 л л концентрированного аммиака, получают диизопропиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -азидофенил)-1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 152 С (бензол — гексан 3; 1).

Пример 7. После нагревания в течение

6 «ас раствора 7,3 г (0,05 люль) л-азидобензальдегида, 7,5 мл этанола, 18,8 г (0,1 лю.гь) пропоксиэтилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 лл концентрированного аммиака получают дипропоксиэтилавый эфир 2,6-диметил-4-(3 -азидофенил) -1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 69 С (литроин).

Пример 8. Нагревая 4 «ас раствор 5,15 г (0,035 люль) о-азидобензальдегида, 50 мл метанола, 8,1 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака, |получают диметиловый эфир 2,6-димстил-4- (2 -азидофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 214 С (изопропанол).

Лналогично получают: диэтиловый эфир 2,б-диметил-4- (2 -азидофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты; диизопропиловый эфир 2,6-диметил-4 - (2 азидофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбонавой кислоты; дипропоксиэтиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 азидофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; дипрспаргиловый эфир 2,6-диметил-4 - (2 азидофсиил) -1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоповой кислоты; диметилавый эфир 2,6 ди метил-4- (6 -азидом-толил) -1,4-дитидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 2,6-диметил-4- (6 -азидо-мтолил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты; диметилавый эфир 2,6-диметил-4- (4 -азидом-толил) -1,4-дигидрапиридин 3,5- дикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -азидо4 -хлорфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-ди карбоновой кислоты; диэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 -азидо-4 vëîðôåíèë) -1,4-дигидрапиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -азидо4 -бромфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты; диэтилавый эфир 2,6-диметил-4- (2 -азидо-4 бромфенил)-1,4-дитидрапиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

Пример 9. В результате нагревания в течение 2 «ас раствора 7,3 г (0,05 моль) п-азидобензальдегида, 12 л л (0,1 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 25 л л пиридина получают диметиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (4 365069 азидофенил) -1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 140"С (лигроин).

Пример 10. После нагревания )в течение

2 час раствора 7,3 г (0,05 моль) п-азидобензальдегида, 12 мл (О,l,моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 25 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (4 -азидофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 87 С (лигроин) .

Пример 11. Нагреванием в течение 2 «ас раствора 7,5 г (0,05 моль) м-азидобензальдегида, 12 мл (0,1 моль) метиловото эфира ацетоуксусной кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диметиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -азидофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 105 С (изопропанол).

Пример 12. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,35 моль) м-азидобензальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4(3 -азидофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 113 С (изопропанол).

Пример 13. Нагревая 2 час раствор 5,15 г (0,035 моль) м-азидобензальдегида, 10,1 г (0,07 мо гь) изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина, получают диизопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -азидофенил) -1,4дигидропиридин - 3,5 — дикарбоновой кислоты, т. пл. 93 С (изопропанол).

Пример 14. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,035 моль) м-азидобензальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,75 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1-бензил-2,6-диметил-4-(3 - азидофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-,дикарбоновой кислоты, т. пл. 115 С (изопропанол).

П р» е р 15. Нагревая 2 час раствор 5,15 г (0,035 моль) о-азидобензальдетида, 8,1 г (0,07 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина 20 мл пиридина, получают диметиловый эфир 1,2,6триметил-4- (2 -азидофенил) — 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоно)вой кислоты, т. пл. 181 С (изопропанол) .

Пример 16. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,035 моль) о-азидобснзальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4(2 -азидофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т.:пл. 160 С (изопропанол) .

Аналогично получают: диизс)пропиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (2 азидофенил) -1,4-дитидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; диаллиловый эфир 1,2,6-триметпл-4- (2 -азидофснпл) -1,4-дпгидрмшридин - 3,5 — дикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-бензпл-2,6-диметил-4 (2 азидофенил) -1,4-дигидропиридин — 3,5 - ди, арбоновой к:)слоты; д метнловый эфир 1,2,6-тр :)ìåòn.i-4-(6 -азпдо-м-толил) -1,4-дпп)дропнрнд)гн — 3,5-дикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 1,2,6-тримстил-4- (2 -азидо-4 -хлорфеш)л) - 1 4-дигидропнридин-3,5-дпкарбоновой кислоты; диметило)вый эфир 1-бензил-2,6-диметил-4(2 -азидо-4 -хлорфенил) -1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения производных 1,4-диги)дропирпдина общей формулы 1

8" Н

R ООС

0).)ОВ"

30 где R —,водород иi)t насыще)иный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный илп циклический алкильный радикал с 1—

35 6 атомами углерода, который может быть замещен окси- нли алкокснгруппой с 1 — 3 атомами углерода в алкоксираднкале, или бензпльныи, или фенетпльный радикал, арильный радикал которого может быть замещен 1—

40 3 алкоксигруппамп и/пли 1 — 2 алкильными группами, и/пли 1 — 2 атомами галогена, причем указанные алкнльные и алкокспгруппы содер>кат 1 — 3 атома углсрода, галоген — фтор, хлор или бром;

45 Р - неразветвленный ))лп разветвленный

à Iêèibnûé радикал с 1 — 4 атоilами углерода„

R — алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, который может быть неразветвленным, развет вленным или цикли )сски насыщен50 ным или ненасыщенным п который может быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен оксигруппой;

R" — замещенный азндогруппой арильпый радикал, который может быть замещен 1—

55 2 алкильнымп группами, в случае надобности фторзамещенным)1 алкпльпымп группами, 1—

2 алкокспгруппами н 1 — 2 атомами галогена, причем i 1:,азаннь!с а 1) )tльнь1Р н алкокснтруппы содержат 1 — -4 атома углерода и гало60 ген — хлор илп бром, отличающийся тем, что альдегид общей формулы

R" — СНО

65 где R" имеет вышеуказанное значение, под365069 амина

R — С вЂ” СН, — COOR" !

О

R — NH, Составптечь Г. Мосина

Те. <ред А. Камышникова

1 оррсктор Л. Царькова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 1093/4 Изд. № 235 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д 1/5

Типография, пр, Сапунова. 2 вергают взаимодействию с эфиром ацил>кирной кислоты общей формулы где R и R" имеют вышеуказанное значение, и с аммиаком или амином общей, формулы где R имеет вышеуказанное значение, или с их солью, или с полученным из вышеуказанного эфира ацилккирной кислоты енам шом общей формулы

R — C= СН вЂ” COOR"

ХН вЂ” К где R, 1, и R" имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя, например спирта, диоксана, ледяной уксусной

10 кислоты, диметилформамида, ацетонитрила, или в воде при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом.