Способ ингибирования изомеризации транс- диэтилстильбестрола в кормовых составах

 

1Ы

ОПИСАЙЙЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

383242

Союз Советских

Социалистических

Реслу6лих

Зависимый от патента No—

Заявлено 26 1.1971 (№ 1616832/30-15)

Приоритет 13.II.1970, Хе 11307, США

Опубликовано 23Х.1973. Бюллетень М 23

Дата опубликова ния описания 9.Х|.1973

Ч К1 А 23h 1/165

Гооударстеенный комитет

Совета Миниотроа СССР по делам изобретений и открытий

УДК 636.085.57(088.8) Автор изобретения

Иностранец

Нельсон Генри Людвиг (Соедотненные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли Энд Компани» (Соедин не ни ые Штаты А мер и к и) Заявитель

СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ИЗОМЕРИЗАЦИИ ТРАНСДИЭТИЛ СТИЛ ЬБЕСТРОЛА В КОРМОВ Ъ! Х СОСТАВАХ

ДЛЯ )КИВОТНЪ|Х

l 2

Изобретение относится а< опособу ингибирования изомериза ции транс-диэтилстильбесгрола в,кормах.

Превращение транс-диэтилстильбестрола в аис-изомер в кормах можно предотвращать и использовать .в качестве компонента ковма для живовных.

Предлагаемый способ отличается тем, что транс-диэтилстильбестрол смешивают с мочевикой перед введением,в кормовые составы.

Изомери зация происходит в том случае, когда диэтилстильбестрол находится в виде раствора. В качестве расвворителя используют масла растительного происхождения, например соевое масло, и пищевые гликоли, пропиленгликоль и полиэтиленглHIKOJlb 200.

Многие,из обычно применяемых компонентов, входящих,в состав кормов для животных, например, пшеничные .зерна, соевая мука, ячменные зерна, гранулы из люцерны и подобные компоненты содержат вещества, растворяющие диэтилстильбестрол, .на)пример, жиры растительного происхождения, ксантофиллы, спирты и т.,п. Транс-диэтилстильбестрол является сильнодействующим эстрогеном, который поглощается кожей и слизистой оболоч кой и вызывает нежелательные вторичные женские половые,признаки у лиц мужского пола. Поэтому необходимо, чтобы были ттриняты черезвычайные меры предосторожности для защиты работников даже от незначительных количеств эстрагена. Перед операцией смешивания диэтилстильбестрол смешивается с относительно крупными сухими не5 маслянистыми частица ми. Они меньше прилипают к одежде и коже работников, что эффектно,снижает опасность, связанную с обработкой диэтилстильбестрола.

При осуществлении предлагаемого спосо10 ба с использованием мочевины транс-диэтилстильбестрол сначала смешивают с мочевиной, что дает воэможность получить состав, в котором большое количество частиц трансдиэтилстильбестрола и мочевины находятся в

15 виде прочной смеси.

Составы, содержащие транс-диэтилстильбестрол и мочевину, пригодны для использования, могут содержать 0,22 — 95 вес., трансдиэтилсвильбестрола и 5 — 99,78 вес. мочеви,ны.

Получение состава, где транс-диэтилстильбестрол и мочевина почтя одновременно распределяются в гранулах, частицы которых приемлемы для введения в .рацион корма животных, сопровождается диспергированием транс-диэтилстильбестрола в негалогенированном жидком связующем, однородным смешиванием;необходимото количества мочевины с дисперсией, упари ванием из дисперсии жидкого связующего и обра боткой полученного

383242 твердого состава до образования гранул с заданным размером частиц.

Жидкими связующими для )применения мочевины,,по которым может быть диспергирован транс-диэтилстильбестрол, являются связующие, растворяющие как транс-диэтилстильбестрол, так и мочевину, а также связующие, растворяющие только о ин пз,компонентов.

Другие жидкие связующие включают водные диспер ии метилцеллюлозы, натриевое производное карбжсиметилцелл1олозы, оксипропилцеллюлозу,,поливинилпирролидон и т. п. воду, лиэтиловый эфир, и-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бензол, .Н-пентан, 2-метилбута н, н-гексан, 2-метилпентан, 3-метил-пентан (изогексан), 2,2-диметилбутан, 2,3дпметилбутан, н-нептан, 2,2-диметилпентан, 2,2,3-триьметилбутан и т. п.

При осуществлении с пособа рекомендуется растворить транс-диэтилстильбестрол в метаноле, 95%-ном этаноле, í- пропаноле, изо-пропаноле или ацетоне при комнатной температуре и концентрации 5 — 50 г на 100 мл растворителя. Лучше растворять 30 — 40 г трансдиэтилстильбестрола,B 100 л л 95% 1ного этанола.

Транс-диэтилстильоестрол можно та кже смешивать .в жидком связующем, .например, в виде 0,1 — 5%-ной водной дисперсии метилцеллюлозы в воде, н-,пентане и подоб" ûõ растворителях при .концентрации 5 — 40 г на

100 л л жидкого связующего при комнатной температуре. В том случае, когда транс-диэгилстильбестрол находится в суспензии,:. не в растворе, размер частиц эсврогепа должен составлять .не более 44,ик.

Раствор или суспензия транс-диэтилсгильбестрола, полученные,,как описаHо,выше, тща телЬно, смешивают с .мочввиной в таком количестве, чтобы соотношение транс-диэтилстчльбестрола,к мочевине составляло от 1:450 до

19:1 вес. ч. Жид ioe связующее упаривают при температуре предпочтительно ниже 50 С, что приводит к образованию,в остатке большого количества частиц транс-диэтилстильбестрола и мочевины, почти однородно ipacпределенных и в тесном контакте друг с д ругом в твердом, составе. Твердый состав обрабатывают таким образом, чтобы образовались частицы заданного размера, подходящие для введения,в:рацион корма для животных.

Способ включает использова ние соста ва, полученного разбрызгиванием раствора трансдиэтилстильбесврола л 95%-ном этаноле на частицы мочевины, пригодной для корма, при перемешивании; в этом случае некоторое количество,мочевины растворяется в 95%-Ho vI этаноле, а затем отлагается совместно с трансдиэтилстильбестролом на нерастворимую мочезину, поскольку растворитель уп;,ðèâается

Используются частицы мочевины с размерами, подходящими для введения в рацион корма для животных. Скорость, разбрызгивания раствора транс-диэтилстильбестрола регулируется таким образом, чтобы смешивающая способность слоя из частиц мочеви ны не уменьшалась и чтобы смешивание продолжалось до тех пор, пока .продукт будет содержать 1 — 100 г транс-диэтилсгильбестрола на

453 г с:,1еси мочевины и транс-дпэтилстильбестрола. Такой продукт можно получить также путем смешивания транс-диэтилстильбе"трола в 0,5% ной водной диспврсии метилцеллюлоI0 зы и разорызгиванием суспензия на частицы мочевины, как описано выше (для водного раствора эта иола).

По .второму вар.1анту транс-диэтилстпль15 бестрол можно д1спергировать прп концентрации 5 — 50 г на 100 лл в жидком связующем, в котором мочеви на находится в раство,ре. Мочевину добавляют в жидкой дисперсии транс-диэти ";còèëüîåñòðî Ià в таком коли чес T ве, чтобы соотношение транс-диэтилстильбестрола к мочевине составляло величину в интервале от 1:450 до 19:1,и чтооы количество мочевины составляло не менее 5% от количества транс-диэтилстильбесврола в жидком связующем. Компоненты тщательно и однородно смешивают и жидкое связующее упа ривают при температуре не выше 50 С под вакуумом. Получечный твердый состав распыляют на частицы, размером, подходящим для введе1гия в состав корма для животных.

По третьему варианту подходящий состав, содержащий транс-диэтилстильбестрол и мочевину, можно получать диспергировачием

0,22 — 22 вес. % транс-диэтилстильбестрол а с размером частиц 44 лк или менее в расплавленной мочевине при температуре 135 †1 С, быстрым охлаждением расплава, что приводит к застыванию при поддержании дисперсии в гомогенном состоянии, и сзрти ровкîii

4О полученного твердого состава с ооразованием гранул. Приведенный 11нтервал температур рекомендуется, так как было найдено, . то .некоторое количество иис-изомера ооразуется при,плавлении транс-диэтилсвильбестрола при температуре примерно 171 С. Размер частиц гранул с транс,диэтилстильбестрслом предпочтительно должен составлять величину в интервале 150 — 850 л1к. Желательно, чтобы температура снижалась до тсмпературы застывания, т. е. примерно до 133 С или ниже по возможности настолько быстро, чтобы свести к минимуму образование биурета, которое происходит медленно при нагревании мочевины выше точии плавления. Биурет, хотя и являющийся нежелательным компонентом

55 корма для животных, всегда пр исутствует в незначительных количествах в мочевине.

Сортировка твердого состава может сопровождаться известными способами, например, измельчанием íà ".þáîé мельнице с последующим просеивапс1см и получением частиц с ра..мерами в нужны; интервалах.

Еще од:1н вариант описываемого,с пособа продув „ -.,р:;гает стабилизацию транс-диэтилстильбесгрола в составах корма для живот55 ных путем введения транс-диэтилстильбестро383242

Содержание аис-изомера в смесях, Я время изменения, мес

1 2

3 б г 1 l00 ! (!

4,4ф транс-диэтилстильбестрпла, тщательно смешанный с 95,6% мочевины

2 l 610

13

Транс-диэтилстильбестрол в пропиленгликоле *) 55

21

Транс-диэтилстильбеспрол в пропиленгликоле, разбрызгиваемый на гранулы люцерны б 10 ла в виде когмпо«ента состава, ",.ýäåpæàùaãо частицы транс-дсиэтилстильбестрола, каждая из которых независимо одна от другой окружена почти непрерывным;;.;;.йким покрытием из мочовипы. Та кой состав рекомеьгдуется получать введением частиц трачс-диэтилстильбестрола диаметром 100 — 1000 лк в аппарат, например, в лоток для покрытий, смеситель с ленточной лопастью, ка меру с псевдасжиженным слоем или B любое другое устройство, которое смокпо и пользовать для сообщения вращающегося реверсивного движения слою частиц. Мочевину растворяют в

10 — 50 вес. oJ.% подходящего ра"-твол теля, предпочтительно в воде, причем раство-:.:тель должен быть таким, в котором диэтилстильбестрол,почти не растворим. Начинается смешивание слоя, и после,придания ему вращательного движения, дооавляют раcTLîp мочсвины,по частям в небольшом возрастающем количестве или непрерывно в виде распыления тон ких частиц с та кой скоростью, чтобы не препятствовать равномерному непрерывному движению частиц. Растворитель упаривают диффундированием теплого воздуха над движущимся слоем и внутри него при 40—

135 С. Добавление .раствора мачевины к движущимся частицам продолжают до тех пор, пока все частицы транс-диэтилстильбестрола не покроются сплошным клейким покрытием из мочевины. Смешивание и диффузию теплого воздуха над движущимися слоем и через него продолжают до полнаго упаривания растворителя.

Покрьгпия мочевины можно достичь таасже добавлением расплавленной мочевины при

135 — 170 С к движущимся частицам трансдиэтилстильбестрола. Температуру мочввины следует поддерживать .ни же 170 С, чтобы избежать плавления транс-диэтилстильбестрола и свести к минимуму об разование биурета.

При использовании расплавленной мочевины для покрытия частиц транс-д1иэтилстильоестрола рекомендуется навревать .при 60 — 125 С, чтобы избежать сл|ишком быстрого застывания мочеви ны и отложения неравномерного покрытия. Скорость добавления расплавленной мочевины к движущимся частицам ва рьирует в зависимости от тем пературы расплава, температуры движущегося слоя и от скорости поворота частиц в слое.

В общем, количество мочевины, необходимое для достижения почти непрерывного покрытия частиц транс-диэтилстильбестрола, обратно пропорционально размеру часпиц, т. е. меньшие частицы требуют большего количества .мочевины. Частиц величиной порядка

1000 мк MEMKHQ покрывать до 5 вес. % мочевины в:расчете на вес трансдиэтилстильбестрола. С другой стороны, частицы диаметром порядка 100 мк требуют наличия не менее

50 вес. % мочевины для получения равномерного покрытия. Мачевина в .коли|честве, избыточном по отношению к количеству, необходимому для осуществления непрерывного

25 зо

40 покрытия, не =пссобстьует стабилизации транс-изоътра, хотя и не прпчипяет вреда.

Количество транс-диэтилстильбестрола и составе может со:"„та влять 1 — 95% без изменения эффективности состава. В тоси счучае, когда диаметры частиц транс-диэтилстильбестрола велич иной порядка 150 — 850 лк, интервал размера частиц, особенно подходящих для введения в parlèoíû кормов животных, окружают,почти непрерывно покрытием из мочеви ы прп соотношении транс-диэтилстильбестрола к мочеыине от 1:3 до 3:1.

О.предслепие содержания иис и транс-чиэтилстильбестрола в .,различных составах, описапных выше, можно осуществлять газажидко".гной хроматографией производных бистриметилсил илового эфира. Образец, содержащий смесь изоиеров, вступает в реакцию с избытком N,О-бис- (триметилсилил) -ацетамида в течение приме рно 20 мин, .и эфирное п роизводное извлекают хлороформом. Хлороформенный раствор затем вводят в газовый хроматограф. Определение проводят при

220 С. Соотношение иис- и транс-изомеров определяют путем подсчета площади пиков соответствующих .изамеров. В случае жидких препаратов 3 капли образца вступают в реакцию с 0,5 мл N,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида в течение 20 мин. Реакционный раствор затем, разбавляют хлороформом до объема

5 мл и разбавленный раствор вводят в хроматограф. Твердые образцы подвергают анализу реакцией 1 г препарата с избытком N,О-бис(триметилсилил)- ацетамида, и производное бис-триметилсилилового эфира экстрагируют хлороформом, разбавляют и вводят в хроматаграф.

Повышенная стойкость смесей (хранение при 37 С) транс-диэтилстильбестрола, получен ных описанным способом, приведена в та,блице.

Инертный носиКоличество транс-дитель для отложе этилстильния транс-диэтилбестрола на стильбестрола,453 г смеси

Смесь. приготовленная известным способом.

Пример 1. 100 г транс-диэтилстильбестрола растворяют в 350 мл 95%-ного этанола

383242

Компоненты

Желтая кукуруза

Кукурузные кочерыжки

Люцерновая .мука, .влажность 17%

Соевая мука после экспрагирования .ра створителем (без 50% отрубей)

Мочевина

Меласса тростниковая

Дикальций-фосфат пищевой

Карбонат кальция

Соль

Микроэлементы ." )

Витамин А и Д (смесь) " " )

Витами н E

Количество, г)т

554462

2212

28086

79222

4983

3624

5436

2718

362

674

674

Итого: 906279,8

*) Смесь микроэлементов содержит, +0 .. 2,50 мар ганца в виде окиси марганца; 0,07 йода в виде йоди стого калия; 0,3 кобальта в виде карбоната кобальта

0,5 меди в виде окиси меди и 20 цинка в виде суль фата цинка.

**) Каждый фунт содержит 2000.000 ед. иа 453 витамина А и 227200 ед. на 453 г витамина Д . при 25 С. Ра створ разбрызгивают на 45,26 ча стиц мочеви ны с вел ичиной частиц от 20 до

60 мешей,при перемешивании с подходящей скоростью в невзрывоопасно м оме сителе в месте, .приспособлен нем для манипуляции с воспламеняемььми растворителями. После завершения разбрызгивания спиртового ра створа полученный препарат, переносят на противни для сушки и помещают B вакуумную печь для удаления горючих паров, и этанол упаривают;при 50 С. Пример но через 1 час удаление спир га завершают. Полученный сухой препарат содержит транс-диэтилстильбестро l в количестве 1 г на 453 г. Сухой препарат гранулируют путем пропускания агломерированного материала через машину. для просеивания. Она имеет в верхней части сито с величиной отверстий 20 мешей„а в нижней части сито с величиной отверстий 60 мешей. Фракция,гранул, проходящая через сито с величиной отверстий 20 мешей и не проходящая через сито с величиной отверстий 60 мешей, пригодная для применения в качестве компо пента корма, содержащего 1 г транс-диэтилстильбестрола на 453 г.

Добавляют 453 г исходной смеси, содержащей 1 г транс-диэтилстилъбестрола, и смешивание .продолжают в течение 5 — 15 лин, Полученный полный кормовой рацион, содержащий транс-,диэтилстильбестрол, поступает

IB ферму для,выращивания мясного крупного рогатого скота в количестве примерно 9060 г на голову, что приводит к потреблению примерно 10 лг транс-диэтилстильбестрола в день на голову крупп|ного рогатого скота.

Ниже приведен BbicîK0Kà Iîðèéный кормовой рацион для крупного рогатого скота, содержащий транс-диэтилстильбестрол с концентрацией 0,5 мг.

Пример 2. 100 г транс-диэтилстильбестрола с величиной частиц 44 >як или менее сус. пендируют .в 0,5% водной дисперсии метилцеллюлозы. Дисперсию транс-диэтилстильбестрола разбрызгивают на 4,436 частиц мочевины, пригодной для корма, с размерами частиц 20 — 60 мешей при перемешивании с подходящей скоростью. После завершения разбрызгивания получеьиный препарат переносят на сушильные п|ротивни и помещают в вакуумную печь, и воду упаривают при

50 С. Примерно через 8 час вода испаряется, и полученный сухой, препарат содержит трансдиэтилстильбестрол в количестве 10 г на

453 г. Сухой препарат превращают в гранулы, подходящие для введения в рацион корма для животных, как в примере 1.

Для получения ко рмовой смеси, содержащей 1 г транс-,диэт>илстильбестрола на 453 г, 2о 4077 г гранул люцерны и 453 г смеси трансдиэтилстильбестрола,и мочевины загружают в cìåñèòåëь, который работает в течение 5—

15,чин, Полный кормовой рацион, содержащий

25 0,5 иг транс-диэтилстильбестрола, получают из исходной люцерновой смеси по методике, описанной в пр имере 1.

Пример 3. 100 г транс-диэтилстильбест,рола и 2,168 кг мочевины растворяют в 6 л изопропилового эфира при 25 С. Изопро пиловый эфир отгоняют под вакуумом, в остатке остается сухой препарат, содержащий транс-диэтилстильбестрол в количестве 20 г на 453 г. Получен ный сухой препарат измельчают на мельнице небольшой мощности, работающей со скоростью при>мерпо 4000 об/мин, что приводит к образованию гранул размером, пригодных для введения B:êoðìc>Bîé рацион животных. Кормовую смесь, содержа4р щую 1 г транс диэтилстильбестрола на 453 г, получают, путем загрузки 8607 г соевой крупы, экстрагирован ной растворителем, .и 453 г смеси транс-дтэтилстильбестрола и мочевины, полученной, как описано выше, в смесителе с ленточной лопастью, где осуществляют перемешивание в течение 5 — 15 мин.

Полный кормовой .рацион, содержащий

0,5 яг транс-диэтилстильбестроlа, получаю из исходной соевой смеси по методике, опи5О санной в при,мере 1.

Пример 4. 100 г. транс.диэтилстильбестрола с размером частиц 44 як или менее д испергируют при тщательном перемешивании в 353,6 кг расплавленной мочевины п ри 150 С.

После добавления всего транс-диэтилстильбестрола перемешивание продолжают еще примерно 5 лаан. Охлаждают, перемешивание продолжают до тех пор, пока температура расплава не достигнет примерно 135 С, после бо чего из расплава убирают мешалку. Застывание ра сплава происходит при температуре ниже 133 С. Полученный таким образом твердый препарат содержит транс-диэтилстильбестрол а количестве 100 г на 450 г. Твердый препарат измельчают на:мельнице небольшой

383242

Составитель Р. Махнюк

Техред Т. Ускова! корректор Н. Аук

Редактор Д. Пинчук

Заказ 434/1278 Изд. № 591 Тираж 467 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Ссвс-:"". Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред, «Патент» мощности, работающей со скоростью примерно 4000 об/мин, с образованием гранул, имеющих величину, пригодную для введения в кормовой рацион жлвотных. Кормов„þ смесь, содержащую 44847 г кукурузной муски и 453 г транс-диэтилстильбестрола, полученную, как описано выше, в омеситель с листовой 70пастью, и смешивание продолжают в течен.ие 5 — 15 яин.

Полный кормовой рацион, содержащий

0,5 мг транс-диэтилстильоестро.-.а, получгют из смеси, содержащей кукурузную муку, по методике, описа нной в примере 1.

Пример 5. 100 г транс-диэтилстильбестрола с размерами частлц 150 — 850 нк загружают в камеру с псевдосжиженным слоем, и слои частиц псевдосжижают продуванием теплого воздуха через слои снизу. В 25 гял воды растворяют 15 г мочевины. Раствор мочевины тонко распыляют в псевдосжиженный слой частиц транс-.диэтилстильоестрола через форсунку, расположенную в камере на дне слоя. Через слои противоточно ра спылени|о раствора мочевины продувают теплый воздух при 50 С или ниже. Нанесение раствора мочевины регулируют таким образом, чтобы происходило упаривание воды теплым воздухам, циркулирующим через слой. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет нанесен весь раствор мочевины, поэтому циркуляция теплого воздуха через слои продолжается еще 20 .иин пссле прекращения распыления до полного удаления воды. В получен ном соста ве 90% частиц транс-диэтилстильбестрола или оолее окружены почти непрерывным клейким покрытием из мочевины. Продукт содержит примерно 87% транс-диэтилстильбестрола. Кормовую смесь, содержащую 1 г транс-диэтилстильбестрола на 453 г, получают загрузкой 44781 г пшеничных отрубей и 499 г

15 смес,i транс-диэтилстильбестрола и мочевины, получен::.ой, как описано выше, в смеситель с ленточной лопастью и перемешиванием в течение 5 — 15 мин.

20 П редм ет изобретения

Спосоо ингпбирования изосмеризации транс.диэтилст:lëüáåñòðoла в кормовых составах для животных, отличающийся тем, что, транс-диэтилстильбестрол смешивают с мочевиной перед введением в кормовые составы.