Способ получения производных имидазола1изобретение относится к области получе- }!ия новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойства.ми но сравнению с соединениями нодобного действия.предложен способ получения новых производных имидазола общей формулы— со <io—ri— сн—гги-к.

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПATEHTY

392 б25

Ывз Соеьетеимх

Социалистических

Республик

Зависимый от патента № ——

М.Кл. С 07d 49/36

Заявлено ЗО.Х|1.1970 (№ 1605607 23-4) Приоритет 31.XI I.1969 и 04.XII.1970, ¹ 19401/69 и ¹ 17942/70, Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо долам кэобретеинй и открытий

Опубликовано 27.Ч11.73. Бюллетень № 32

УДК 547.781/785.07 (088.8) Дата опубликования описания 10,10.74

Авторы изобретения

И ностр а нцы

Конрад Фици и Рудольф Пфистер (Швейцария)

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ИМИДАЗОЛА — CH — УК

Н

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Известно образование замсщенных имидазолов путем взаимодействия производных глиоксаля с аммиаком и альдегидом.

Предложен способ получс||ия новых производных имидазола общей формулы где R — - алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

Rq — метильная-, метокси-, окси- или метилсульфонильпая группа;

R: — метильная- или метоксигруппа, воДороД, ИЛИ XIOP ИЛИ ИХ СОЛИ.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы в, i — -co î - a, где Кь Кэ, R имеет указанные выше значс ння, нагревают с аммониевой солью низшей ал кановой кислоты или формамидом.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Амид общей структурной формулы II, например, кипятят с избыточным количеством

15 ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте пли с избыточным количеством формната аммония в муравьиной кислоте до 24 час с обратным холодильником, пли его нагревают с избыточным количеством формамида 2 — 6 час

20 до 180 — 200 С, причем требующаяся циклнзация происходит вследствие частичного разложения формамида с освобо:кдением аммп",êà.

Б некоторых случаях выход выше, если конденсацию проводят не с ацетатом аммония в

25 ледяной уксусной .кислоте, а с аммониевой солью алкановой кислоты R — СОО1-|, причем кислота служит реакционной средой.

Пример 1, 7,10 г (0,020 моль) Х-14-метокси-n- (n-метоксифеш|л) -фенацнл) - валеразо мида 14 час кипятят с обратным холодильни392625

Точка плавлеппя, ОС

Кз

R2

180 †1

137 †1 и-ОСНз п-OCIОСНз

ОСНз и-СзН, Н-СзН,, 194 †1

162 †1

209 †2 — ОСНз

ОСНз

ОСНз

-С Hg — сн (СНз,б СНз — СНз сн

CHg — СНз

СНз ,б СНз — < Нз

СН-„

/ СНз — СНз

СНз

154 — 156

171 †1 и-СНз

ОСН, 185 — 187

ОСНз

156 — 158 о-СНз

ОСНз — сн (200 —..201 и-СНз

ОСНз

3 ком с 13,1 г (0,17 моль) ацетата аммония в

60 мл ледяной уксусной кислоты. Затем коричневый раствор выливают на 120 мл конц. аммиака и 120 г льда, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток выкристаллнзовывают из этилацетата, получая-5,32 r (79% от теории) 2-бутил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазола, т. пл.

175 — 176 С.

Аналогично получают с использованием

0,020 моль соответствующих амидов следующие имидазолы.

2-Этил-4,5-бис-.(n - метокснфенил) - имидазол, т. п. 170 †.172 С (из толуола); из 6,54 г

N-(4-метокси-а-(n -метоксифенил) - фенацил)-пропионамида;

2-Изопропил-4,5-бис - (и - метоксифенил)-имидазол; т. пл. 195 †1 С (из этилацетата); из 6,82 г N-(4-метокси-а- (и-метоксифенил) -фенацил)-изобутирамида;

2-Изобутил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазол; т, пл. 166 †1 С (из бензола); из

7,10 г N-(4-метокси-n- (n-,метаксифенил) -фенацил)-изовалерамида;

2-Гексил-4,5-бис-(и - метоксифенил) - имидазол; т. пл, 145 — 147 С (из толуола); из

7,66 r N-(4-метокси-n- (n-метоксифенил) -йенацил)-гептанамида;

2- (1,1-Диметилбутил) -4,5-бис - (n-метоксифенил)-имидазол; т. пл. 1?Π— 121 Г (нз толуола — петролейного эфира; из 7,66 г Х-(4-метокси-а- (n-метокснфенил) - фенацил) - 2,2 - диметилвалерамида;

2-Циклопропил-4,5-бис-(n - метоксифенил)-имидазол; т. пл. 189 †1 С (из толуола); из

6,78 г N- (4-метокси-а- (и-метоксифенил) -фенацил)-циклопрсзпанкарбо1ксаиида;

2-Этил-4(5)-(и-метоксифенил) - 5(4) - фенилимидазол; т. пл. 161 — 163 С (нз толуола); из 5;94 r N-(4-метокси-а- (фенил) -фенацил)-пропиона мида;

2-Изопропил-4 (5) - (n-метоксифенил) - 5 (4)-фенилимидазол; т. пл. 189 — 191 С (из толуола); из 6,22 r N-(4-метокси-а-(фенил)-фена10 цил)-изобутирамида;

2-трет-Бутил-4 (5) - (и-метоксифенил) - 5 (4)-фенилимидазол; т. пл. 193 — 194 С (из толуола); из 6,50 г N (4-метокси-п- (фенил) -фенацил)-пиваламида;

15 2-Циклопропил-4 (5) - (n - метоксифенил)-5 (4)-фенилимидазол; т. пл. 192 — 193 С (из толуола); из 6,18 r Щ4-метокси-а- (фенил)-фенацил)-циклопропанкарбоксамида;

2- трет- Б ути л-4,5- бис- (n-тол ил) - и мида зол;

20 т. пл. 204 — 206 С (из толуола); из 6,46 г

N-(4-метил-а- (и-толил) - фенацил) - пиваламида;

"- трет- Б утил-4,5- бис - (n — метоксифенил)-имидазол; т. пл. 167 — 168 С (из бензола); из 7,10 r N-(4-метокси-с.-(n-метоксифенил)-фенацил)-пиваламида;

2-трет-Бутил-4 (5) - (n - метилсульфонилфенил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл, 215 — 217 С; из 7,1 г N-(4-метилсульфонил-п-(фенилфена30 цил)-пивала мида;

2-трет-Бутил4 (5) - (n-гидроксифенил) -5 (4)-фенилимидазол; т. пл. 190 — 192 С, из 6,2 г

N-(4-гидрокси-п-(фенил) - фенацил) - пиваламида;

35 2-трет-Бутил4(5) - (n-метоксифенил) - 5 (4)-(n-хлорфенил)-имидазол; т. пл. 148 — 150 С, из 7,2 г N ((4-метокси- (а-хлорфенил) -фенацил)-,п и вал а мида.

Точка плавления, ОС

Rt — сн (СзНз — CH

СОНз и-СНз

ОСНз

170 †1 и-СНз

ОСНз

168 — 169 и-СНз

ОСН, 170 †1 — сн (СНзЯОз

207 — 208

ОСНз

ОСН, 176 †1 о-Сl

ОСНз

188 †!90

ОСНз

169 — 171 лi-Cl

ОСНз

167 †1 — CH п-ОСНз

ОН

216 — 218 лi-Cl

ОН

238 — 240.и-СНз

ОН

227 †2

СНзЯОз

ОСНз

205 †2

10 г С! 13 — СНз

СНз

СН3 — СНз

СНз,б С! 13

, СН,, CH — СНз

СНз

/ С 1-1з — СНз . СНз

СНз — СНз

СН,, СН, — СНз

СНз

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, представленные в таблице с указанием заместителя.

Пример 3. В раствор 30,84 г (0,10 моль)

2-этил-4,5-бис- (и-метоксифенил) -имидазола в

900 мл ацетона добавляют при 20 — 25 С 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфоновой кислоты, затем 15 час размешивают. Белые кристаллы отфильтровывают на нутче-фильтре.

После перекристаллизации из этанолаэфира полученный 2-этил-4,5-.бис- (n-метэксифенил)-имидазолметансульфонат плавится при 149—

15ГС.

Пример 4. 15,0 г 2-изопропил-4,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол растворяют в

400 мл этилацетата и 100 мл простого эфира, затем фильтруют. Фильтрат встряхивают в разделительной воронке с 70 мл 2 н. соляной кислоты. После этого выделившийся гидрохлорид отфильтровывают на нутче-фильтре, фильтрмассу около 6 час высушивают в глубоком ва кууме при 80 С, перекристаллизовывают из абс. этанола — эфира и еще раз высушивают в глубоком вакууме при 110 С. Полученный 2-изопропил-4,5-бис- (n - метоксифенил) -имидазолгидрохлорид плавится. при

264 †2 С, Предмет изобретения

Способ получения производных имидазола общей формулы где Rt — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная груп15 па с 3 — 6 атомамп углерода;

Йв — метильная, метокси-, оксп- пли метилсульфонильная группа;

R3 — метильная- или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Co CQ — к, 25 — CM — NH

+3 где Rt, Кв и Ка имеют указанные выше значе.392625

Составитель Л. Пеняева

Техред Л. Богданова

Корректор Н. Стельмах

Редактор Л. Герасимова

Заказ 3039 Изд. № 1299 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Загорская типография

7 ния, нагревают с аМмониевой солью низшей алKBHGIBOH кислоты или формамидом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

По данной заявке устанавливается два конвенционных приоритета.

Первый от 31 декабря 1969 г. согласно за- 1О явке № 19401/69, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии, по признакам:

R> — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

К2 — метильная или метоксигрупйа, R„— метильная — или метоксигруппа или водород; и второй от 4 декабря 1970 r. согласно заявке, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии, по признакам:

К вЂ” окси- или метилсульфонильная группа;

1сз — хлор.