Патент ссср 396020

Авторы патента:

Приоритет Швейцари Оиубликовлио Бюллетень

Дата опубликовани онпслни ХИ.

C07D209/94 - содержащие карбоциклические кольца, кроме шестичленных

1 Я{,Е,, >,Эч,,l.

МАТЫ

"- ---- О П И С-А Н И-Е 396О2О

Респу6пнн

Зависимый от патента №

Заявлено 24.Y.1971 (№ 1666805/1709958123-4) М. Кл. С 07d 27, 28

Приоритет 25Л.1970, ¹ 7672/70, Швейцария 1

Государственный комите

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий

УДК 547.759.07(088,8) Опубликовано 23У111.1973. Бюллетень ¹ 35

Дата опуб IIII;oII;»I »si оп.1с:! пня 26.Х11. I 973

ABTOPbI изобрстсния

Иностранцы

Как Гостели и Вальтер 1ииндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕПТЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных циклогоптена, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции гидролиза применительно к производным циклогсптсна позволило полу чить иовыс сосдиисиия Оощсй форъ!\лы где Х вЂ” водород, хлор, метил илп метоксигруппа, обладающие высокой биологичсской активность;о.

Посдлагасмый способ получения производных циклог< птена указанной формулы илп их солей заключается в том, что гидролизуют сседн1-:ение общей формулы

15 где Ас ацильный Остаток органической кислоты;

Х вЂ” - имеет указанные з11ачения.

Полученные соеllIHcIIIIH могут быть выделены в вид:. основания пли переведены с помощью нсорга или органической кислоты в сост::1етствующую соль.

Г исхочных соединен",;ÿ ац11льный остаток является прсдпочтитсль:т, циано- или хло карбо,::.-иной г11тппой, алканоил- 1!Ли арснкар25 II0IIII 1b!III ГPvli:п1й или Рстатl Ом мон фтнк396020 ционального производного угольной кислоты, тиоугольной кислоты или дитиоугольной кисЛОТЫ. И 3 Я Л К 2 н О ИЛ - И 2 p C I I I(B p (7 O I I H JI b I! bi X. Г p V(Ï Ï

МОЖНО IICPP×HCJIHTÜ с!ПСТИЛЬНУIО И IH ОСНЗОИЛЬн«vlo rpvIIIIV> из ocTBT1(013 моно(р>> нкци01!я.пьных производных уголь. toil кислоты, тиоугольной кислоты или дитиоугольной кислоты вЂ” метоксикарбопильную, этоксикарбон:(льну!о, третбутоксикарбонильную, феноксикарбонильную, бснз1!ло ксикарбоги!Льнув, сметокситнокарбонильную, этокситиокарбопильную, метилтиотнокарбонильную или этилтиотиокярбоггильI!X IO Руillt(.

1 идролиз исходных соединений указанной формулы осуществляют, например, путем многочасового нагревания ..;!х соединснн > в алканольном или водно-алканольном раclvopc гидроокнси !цслочного металла, на,">ример путем кипячения в смеси гидроокнси калия нли

IIBTPIl» С ЭТЯНОЛ01>! НЛИ i>ICTBIIOЛОМ H НСООЛЬшим количеством воды. Вместо низших алкаполов можно применят также другие растворитсли, содержащие гидроксильные грунины, такие как этилспгликоль или его низшие проCTb1C МОНОЯЛКИЛЬНЫС ЭФИРЫ. 1ХРО .>!Е ТОГО, >to»(но гидролизог>ять, особенно исходныс соединения, в которых Ас представляет сооой ниапогруппу, также путем нагревания с минсральНОЙ 1(HCJ101 ОЙ D О!3ГЯНИ>!ССКИ-130ДНОИ ной среде, например путем мпогочасо .oio (»пячеиия в смеси 85%-ной фосфорной н му;.авьиной кислот нли путем много Iacolioi C l!2грсван!!я в 48%-ной оромнстоводородной кислоте до приблнзнтсльпо 60 вЂ” 120 С.

Пуи мер.

A. 1,52 г (0,005 моль) слож toro этилового эфира 1,2,3,8-тетрагидродибензо (3,4: 6,7) цш;логспта (1,2-сгпирро7-2-карбоновой кислоты и смесь 1 1,4 м,l ледяной

3,9 мл (0,035 лголь) 48%-нс4 бромистоводорОдНОй КИСЛОТЫ В тЕЧЕПНС 3 сг(.С КИП3»(ят С ООpBTHbIM холодильником. Зятем 13еяк Hoiiiivio смесь выливают на воду и концептрировашгым аммиаком ес доводят до щелочной реакции по фенолфталеипу. Полученную эмульсшо экстрагируют простым эфиром, раствор простого эфира промывают во;(ой, высушивают над карбопатом калия и выпаривают. После псрсI(PHCTBJIJIH32IIHH ИЗ ЦНКЛОГС1\Саlга 110ЛУ Чс(!ОТ

1,2,3,8-тетрагидродибснзо (3,4: 6,7) циклогспта(1,2-с)пирро7, т. пл. 121 вЂ” 122 С.

Б. Исходное вещество получают следующим образом. 26,71 г (0,120 лголь) (9,10-дигндроантрацен-9-ил) метилкетона и 8,00 мл (0,128 моль) метилйодида растворя!от в атмосфсрс азота при сильном персмсшивашгн в 120 мл абсолютного простого этиленглнкольдиметнлового эфира. Раствор охлаждают в ледяной бане до

3 С и к нему прибавляют порциями 6.5 г (0,098 моль) 50% -пой дисперсии гидрнда натрия в парафпновом масле, которую предварительно промыли два раза гсксаном. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать сначала в течение 30 мин при 10 С, после прибавления 1 мл (0,128 моль) метилйодида в тс5

25 зо

4О

60 б5 чсннс 1 час при 35 вЂ” 37 С и затем в тсчеш!с

15 час при комнатной температуре. Полученную суспснзию отфильтровывают, фильтрат сгущают в вакууме до 85 г и прибавляют

120 г JII;Iа, 100 мл воды !i 200 и.г метнлйодида. Затем к смеси приливают несколько капель,7cp»I!01 уксусной кислоты до нейтральной реакции водной фазы. Орга Ическу!О фазу отделяют, промывают водой, высушивают пад сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток подвергают фракционной перегонке в глубоком вакууме, после чего получают 26,64 г (9-метил-9,10-дигидроантрацен-9-ил) метилкстона, т. кип. 100вЂ”

115"Сг0,002 мм рт. ст.

Пробу полученного масла растворяют в абСОЛ!01 ПОМ ОЕПЗОЛЕ H ХРОМЯТОГPB(PHPVIOT На i(0лонке с двадцатикратным количсством силикагсля (Мсрк", размеры зерен 0>05 вЂ” 0,2 м.!1) . tcTogo» элюирования. В I(a«CCT13e элюснта

i1pH1»cHяI0T 20cОЛ!ОTilhi>l бQIIЗОЛ. PacTI3op золя 13biliap»13aloт 13 132кууite> Остаток пОГлощяloT гсксапом н псрастворепнос масло отделяют. Раствор гсксапа сгущают, после чего выкристаллизовывается чистый (9-х!Стил -9>10-днгидроаптрацсн-9-ил) мстилкстон, т. пл. 48вЂ” вЂ” 1 с>С

1 0 7у >!Сliiio(сос,! !if l(. Пис, lcl Ko Окис 7»clto сг0 I!vlf(IIO хранить в о.(одилышкс в атмосфере азота.

В. 26,3 г (0,112 .!го.гь) полученного Ito пункту Б кетона (т. Кнн. 100- вЂ” 115" С0,002 л(.(г pr. ст.), который содержит Незначительное количество аполярных загрязпений, растворяют в

300 мл метанола и 15 мл воды. Раствор ох.72>кдя!От до 3 С, ":ð;èáàâëÿþò к íс»у при псрсмешнвании в течение 1 лгин 3,00 г (0,080 моль) боргидрида натрия и продолжают перемешивать в течение 2 ас в 7сд н!ОЙ бане. Реакционную смесь экстрагируют два раза, применяя по 300 мл гсксана, экстракты гсксана соединяют и э страгиругот 300 м,г 95%-Ного мстапола. 11станольыый экстракт концентрируют в вакууме до веса 103 г. Полученную эмульсию разбавл»ют 200 мл воды и экстрагируют хлорис(ûì мстнленом. Раствор хлористого мети:IснЯ >tPO. >!ыва!((т !30д,ill, «ысУшивают нс1;1 с).7ьфатом натрия и выпаривают 13 вакууме.

Получают (х>9-дн мстил-9,10-дигндро-9-антра1(ОТОРЫЙ сырья. Пробу его перскрнсталлнзовывают из г!Стс!НОЛЯ(>ВОДЫ ПРИ ОХЛагКДЕНИИ СУХИМ ЛЬДОМ, т. Пл. чистого соединен!я 47 вЂ” 52 С.

3То cocдиненпс TaI(H(c J1er1(o oi(Hc 7»c>to Ii

poJiH(iio храниться н хлодильникс в атмосфере азота.

Г. 23,05 г (0,097 моль) полученного по пункту В гидроксисоединення растворяют в 200 м.г чистого хлористого мстилена. Раствор охлаждают в ледяной оанс и при сильном псрсмсIIIHl3BHèè прибавл»ют к нему 90 м.г. концeHTpf(рова!ной смеси серной кислоты и воды (10: 1 по объему), ледяную баню удаляют и смесь перемешивают еще 15 мин. Затем рсакционную массу выливают на 500 г льда, 500 мл

396020 годы и 200 мл хлористого метилсна. Смесь встряхивают и органическую фазу отделяют.

Раствор хлористого метилсна промывают водой. высу шнвают над сульфатом натрия и выпаривакгг в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл скса»а, раствор гексана обрабатывают 10 а сил агеля, отфильтровывают от силикагсля и дополнительно промывают гексаном. Раствор гсксана выпаривают в вакууме и остаток псрскристаллизовывают из метанола. Получают 10,11-диметил-5Н-дибензо (а,d) циклогептсн, т. пл. 73 вЂ” 74,5" С.

Д. 44 г (0,200 моль) полученного по пункту

Г соединения растворяют при перемешивании в смеси 2 л лсдяпой уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксус; ой кислоты. К этому pacтвоpy прибавлгнот 44 г (0,400 моль) двуокиси сслена и затем в тсчение 12 час кипятят с обратным холодильником.

Смесь послс этого отфильтровывают от ооразовавшегося сслсна и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире, этот раствор промывают 2 н.. аОН и водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остастся

49,1 г 5Н-дибснзо (а,d) циклогептсн-10,11-дикарбоксальдсгида, который применяют в качестве исходного продукта.

E. 49,1 г (0,238 моль) полученного по пункту Д диальдсгида растворяют при перемешивании и охлаждении в 1,2 л метанола. K этому раствору прибавляют порциями в тсчение

1 час 50 г (1,319 я о.гь) боргидрпда натрия, так чтобы температура реакции равнялась

15 вЂ” 25 С. Затем реакционную смесь в течение

4 час кипятят с обратимым холодильником и после этого отгоняют в вакууме метанол. К остатку прибавляют воду и полученную суспензию экстрагируют простым эфиром. Раствор в простом эфире промывают водой, высушивают .над карбонатом калия и сгущают до небольшого объема, причем выкристаллизовывается 5Н-дибензо (а,d) циклогептен-10,11-диметанол, т. пл. 174 вЂ” 176 С. К. 34 г (0,135 моль) полученного по пункту Е диола растворяют при gcpeмешивании в

405 мл хлороформа. К этому;раствору прикапывают при охлаждении льдом и температуре реакции 5 вЂ” 10 С в течение 30 мггн 36,6 г (0,135 моль) трибромида фосфора, растворенного в 270 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 15 час при комнатной температуре, затем ее выливают на лед и отделяют органическую фазу. Органическую фазу промывают водой, высушивают г| ад сульфатом, натрия и выпаривают. Перскристаллизацисй из этанола получают 10,11бисбромметил - 5Н вЂ” дибензо(а,д)циклогептсп, т. пл. 145 вЂ” 147 С.

3. 18,9 г (0,05 моль) 10,11-бисброммстил5Н-дибснзо (а,d) циклогсптена растворяют в

75 мл бензола. Зтот раствор прикапывают в гечснис 1 час при 40 C к .раствору 28,5 г (0,5 моль) аллиламина в 110 м.г метанола.

Реакционную смесь перемешивают сщс 1 час при 50 С и затем отгоняют избыточный аллпламин и растворитель. К остатку прибавляют

50 м.г воды и образовавшуюся эмульсию экстрагируют простым эфиром. Раствор в простом эфире промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Перекристаллизацией остатка из простого петролейного эфира получают 2-аллил-1,2,3,8-тетрагидродибензо(3,4: 6,7)циклогспта(1,2- c) пир10 рол, т. пл. 76 вЂ” 77 С.

И. 7,6 г (0,028 моль) 2-аллил-1,2,3,8-тетрагидродибензо (3,4: 6,7) циклогепта (1,2 - с) пиррола растворяют в 50 мл абсолютного бензола и раствор при перемешивании кипятят с обратным холодильником. В тсчснпе 1 час к нему прикапывают раст":ор 3,4 г (0,033 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл абсолютного бснзола и одновременно отгоняют образовавшийся аллил20 хлорид. После окончания прикапывания смесь продолжают кипятить 1 час и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционный раствор промывают 2 н. соляной кислотой, затем водой, высушивают над сульфатом натрия

t сгушают в вакуу»с до небольшого объема, после чего выкристаллизовывается сложный этиловый эфир 1,2,3,8-тетрагидродибснзо (3,4:

:6,7) циклогспта(1,2-с) пиррол - 2 - карбоновой кислоты, т. пл. 1-15 вЂ” 147 Ñ.

Предмет изобретения

Способ получс1шя производных циклогспте»а общей фор»улы

1 нс сн

1 I

C=C

45 где Х водород, хлор, метил или метоксигруппа, пли их солей, orлачаюагайсл тем, что, сосдипс»ие общей формулы

Ас

C=С

55 где Ac вЂ” аш|льпь|й остаток органической кис60 лоты;

Х имеет указанные значения, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными прис65 мами.

Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция // 2114827

Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан- карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли // 2125990

Изобретение относится к новым гетероциклическим веществам, проявляющим антагонистическое в отношении ангиотензина II действие

Соединения конденсированного индана // 2451671

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются

Способ получения производных триазолоизоиндола // 578884

Способ получения гетероциклических соединений // 659088

Способ получения 9,12-мостиковых этаноантраценов // 735167

Способ получения производных 3-азабицикло (3,1,0)-гексана или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов // 786891

Производное инданона, его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания // 2574591

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента. Производные инданона обладают отличной ингибирующей активностью в отношении пикорнавирусов, включая вирусы коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также обладают низкой цитотоксичностью, и поэтому могут быть эффективны в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, в том числе полиомиелита, паралича, острого геморрагического конъюнктивита, вирусного менингита, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, пузырчатки, гепатита А, миозита, миокардита, панкреатита, диабета, эпидемической миалгии, энцефалита, гриппа, везикулярного фарингита, ящура, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, пневмонии, синусита или отита среднего уха. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл.,307 пр.

Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов // 2614412

Изобретение относится к непрерывному способу алкилирования третичных аминов и, в частности, к непрерывному способу кватернизации циклических третичных аминов. Способ позволяет получить циклические соли четвертичного аммония с высокой степенью превращения и высокой степенью чистоты. 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3 // 2615993

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера. Соединения по изобретению получают за счет стадии восстановительного аминирования бензальдегида формулы 4 с помощью первичного амина R1-NH2, введения во взаимодействие полученного вторичного амина формулы 2 с эфиром формил- или оксоциклоалканкарбоновой кислоты формулы 3, где X, Y, Z, R1, R, Ra, Rb, Rc, Rd, b и с имеют значения, как указано для формулы 1, и R' означает -СНО или =O, и, необязательно, гидролиза полученного сложного эфира формулы 1. Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы 2 или его соли. Соединение формулы 1 по изобретению предназначено для применения для превентивного и/или терапевтического лечения заболевания или нарушения, опосредуемого рецептором CXCR3 в качестве лекарственного средства или в составе фармацевтической композиции. Технический результат – производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора CXCR3. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 160 пр. (Ia)