Способ получения производных триазолоизоиндола

 

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 78Х84

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.05.74 (21) 2026933/04 (23) Приоритет — (32) 25,05.73 (31) 25163/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 02.03.78 (51) M. Ka. С07 0 487/04

С 07 0 249/16

С 07 0 209/94/i

//Аб! К 3 ./41

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам нэооретеннй и открытий (53) УДК 547.79.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Амедео Омодеи — Сале Пиетро Ко мсоннн (Италия) и Леонард Дж. Лернер (ClgA) Иностранная фирма

"Группо Лепетит С.п.А." (Италия) (71) Заявитель.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОИЗОИНДОЛА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных триазолоизоиндола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации производных гуанидина в производные симм - триазола (1 J ..

Согласно данному изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения производных триазолоизоиндола обшей формулы

M R

R где R — водород, амино- или сульфигидрильная группа, алкил с 1 — 5 атомами углерода, трифторметил, пиридил, метилпиридил, диметилпиридил, незамещенный фенил или замещенный 1 — 3 заместителями, независимо друг от друга означающих алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкоксигоуппу, где алкил содержит 1 — 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу, где алкенил содержит 3-5 атомов углерода, алкинилоксигруппу где алкинил содержит 3 — 5 атомов углерода, галоген, трифторметил, метилендиокси-, циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, цнклогексилокси-, бензилокси-, нитрогруппу или диалкнламиногруппу, где алкил содержит 1-5 атомов углерода;

Я, и R> — независимо друг от друга водород> хлор или алкоксигруппа, где анкил содержит

1 — 5 атомов углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

Вв где RI и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

RZ I где Rимеет указанные значения,,à Z — нитрильная, карбамоильная, тиокарбамоильная, амидиноgp грутвта илн группа формулы МК E5

-С -С

0 3 Oéó

2я где Вэ — алкил с 1 — 4 атомами углерода, 578884 ирн температуре 60 — 160 С с последуинцей циклиззцией понученного соединения общей Формулы

К

О

NR

В м-мн-e-I

R Ж где R, R и R имеют указанные значения, кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного основания.

Соединения общих формул П и IJJ могут. применяться как в виде основания, так и в виде кислых или основных солей.

Предпочтительно использование избьгтка соединения III и проведение этой стадии в присутствии кислого катализатора.

Таким кислым катализатором может быть галощаодород, который вводят в реакционный раствор, или галоидводородная соль соединения I I I.

Процесс по предлагаемому способу может осуществляться как с выделением соединения ф, так и без его вьщелення.

Стадию циклизации соединения Qf в целевой продукт осуществляют растворением его в растворителе, например алканоле с 1 — 5 атомами углерода, добавлением основного катализатора в количестве

0,S моль на 1 моль соединения IV, например пщрнда натрия или алкоголята щелочного металла, и последующим кипячением в течение 3 — 8 ч.

Целевой продукт выделяют известными приемами, такими как упаривание растворителя, растворением остатка в не смешивающемся с водой органическом растворителе, промыванием этого раствора водой, упариванием органической фазы и кристаллизацией остатка или его хроматографией на колонне.

Для вьщеления соелинения IQ реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем кристаллизуют.

Основания общей формулы I могут быль переведены в кислотно-аддитивные соли. К предпочтительным солям относятся соли, минеральных кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, cym фаты, фосфаты, и соли органических кислот: сукцинаты, бензоаты, ацетаты, n - толуолсульфонаты, бензолсульфонаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, цнклогексилсульфонаты.

Нижеследующие примеры, иллюстрирующие предлагаемый способ, ие ограничивают объема в обретения.

Пример 1. 2- (и-Толил) - SH - симмтриазоло (5,1-а2 изонндол.

Смесь 8,83 г и - ам..нофталимидина (0,06 моль), 12,75 г этилового эфира n - толуимидиновой кислоты (0,078 моль) и 2,4 r гидрохлорида этилового эфира n - толуидиновой кислоты (0,012 моль) нагревают в вакууме (200 мм рт.cr.)

5 ч при 90 С и 2 ч при 125 C. После этого добавляют 1,95 г этилового эфира n - толуимидиновой кислоты (0,012 моль) и смесь нагревают еще 16 ч лрн 125 — 126 С в вакууме. Затем все летучнс вещества удаляют отгонкой лри 125 С/5 мм рт.ст.

Твердый остаток может быль использован без очистки для циклизации или после промывки водным бикарбонатом натрия и водой может быть очищен кристаллизацией нз этилацетата с выделением промежуточного соединения ГЧ вЂ” 2 - (л-толуимидонламинофталимидина; т.пл. 210 — 211 С.

Сырой продукт реакции циклизуют путем киIp пячения.в течение 5 ч.в 95 мл этанола, содержащего

0,72 г 80 o.ного гидрида натрия (0,024 моль).

После этого реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и растворяют в хлористом метилене. Органический раствор промывают водой и

15 упаривают, остаток кристаллизуют из . 70 ного этанола и получают 10,2 г (69%) целевого соединения; т.пл. 207-208 С.

П р и ме р ы 2-25. Путемвзаимодействия N-амннофталимиднна с эфирами имидной кисло20 ты (А) в присутствии их гидрохлоридов, в основном, но примеру 1 получают - 5Н - симм - триазоло(5,1-а2 изоиндол (Б).

Полученные соединения по примерам 2-25 представлены в таблице.

zs Пример 26. 2 - Амино - 5Н - симм - триазоло(5,1 a2 изоиндол.

Смесь 26,2 г N - аминофталимидингндрохлорида (0,142 моль) и 6,25 r цианамида (0,149 моль в 270 мл безводного толуола 2 ч кипятят с обрат30 ным холодильником, затем охлаждают, выделяют выпавший твердый продукт фильтрацией.

Получают 31 г.гидрохлорида 1 - (2 - фтал имидннил) -; т.пл. 269-270 С

7,6 r (0,033 моль) этого соединения добавляют

35 в раствор 1,5 г 80%-ногс гидрида натрия (0,05 моль) в 90 мл этанола, затем смесь 5 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, твердый остаток растворяют в воде, рН смеси доводят до 7 путем добавления

40 уксусной кислоты. Экстракцией хлористым .метиленом и упариванием органической фазы получают

4,5 г (78%) целевого соединения, т.пл. 194-194 С (из этанола) .

45 Пример 27. 58 - симм - триаэоло (5,1-и2изоиндол.

Соединение получают нагреванием при 140 С в течение 16ч N - аминофталимидша с избытком формамида в присутствии каталитического количества ниперидинацетата.

Выход 63%.

Пример 28. 2 - Меркапто - 5Н - симм - триазоло (5,1-а2 иэоинцол.

К 22,1 г N - аминофталимидингидрохлорида (0,12 моль) при комнатной температуре добавляют

11 65 г тиоцианата натрия (0,12 моль) в 50 мл воды, через 2 ч смесь упаривают досуха. Твердый остаток постепенно нагревают до 140 С в открытом реакционном сосуде и выдерживают прн 140

40 20мин, реакционную смесь охлаждают, продукт

578884 м-Толуимндная

174 — 5

158-60

2- (м-Топил)75

2- (о-Толин) 125-6

39 о- толуимндная

159-60

207-208

123-3

157 — 158

63 м- метоксибенэимндязя

2 (м-МехоКсНфенил) 5 кристаллизуют из 70%-ного этанола, получая 22 r N- тноурендофталимидина; т.пл. 226-228 С.

19 r этого соединения (0,0916моль) и 5,5 r 80 o-ного гидрида натрия (0,183 моль) в 350 мл изопропанола кипятят 40 час.

Упарнванием растворителя получают твердый продукт, который растворяют в воде, после чего раствор подкисляют до рН 5 уксусной кислотой.

Твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 80%-ного этаиола, получают

9,5 г (55%); тлцт; 259-261 С.

Пример 29 7,8 - Днметокси - 2 - (метоксифенил) - SH- симм - триазоло (5,1-а) изоиидол. . Соединение получавп по примеру 1 as и - амино

- 5,6 - диметоксифталимндина (тлл. 163 — 164 С) и этилового эфира метоксибензимидной кислоты; т.пл. 186 — 187 С.

П ример 30,8- Метоксн-2-(м- метоксифенил) - 5Н - симм - трназоло (5,1-а) иэонндол.

Соединение получают цо примеру 1 из N - амино6 -. метокснфталимндина (т.пл. 177-179 С) н этилового эфира м - метоксибензимидной кислоты; т.пл. 136 — 138 С, Пример 31.7; Метокси- 2- (м- метокснфенил) - 5Н - симм - трйазоло (5,1-a) изонндол.

Соединение получают из М - амино - 5 - метоксн. фталимиднна (т.пл. 164 — 166 С) и этилового эфира м- метоксибензимидной кислоты; т.пл. 166. 167 С.

П р н м е р 32, 7 - Хлор - 2 - (м - метоксифеннл).5Н - симм - триазоло (5,1-a) изоиндол.

Соединение получают из и - амнно - 5-хлорфталимиднна (т.пл. 199-201 С) н этилового эфира м - метоксибензнмндной кислоты; т.пл.

229-230 С.

Пример 33. 8 - Хлор - 2 (м - метоксифенил)-5H - симм - триазоло (5,1-а) изоиндол.

Соединение получают из N - амино - 6-хлорфтын миднна (т.пл. 170-172 С) н этилового эфира м - метокснбензимидной кислоты; т.пл.

213 — 214 С.

Пример ы 34-38. Соединения, полученные взаимодействием и ° аминофталимиднна, эамещен6 ного в ароматическом кольце, с этиловым эфиром бенэимидной кислоты:

7,8 - днметокси - 2 - фенин - 5Н - спмм-триазоло (5,1-а) изоиндол; т.пл. 208-209 С.

8 - метокси - 2- фенил - SH - симм - триаэоло(5,l-а) иэоиндол; т.пл. 171-173 С

7 - метокси - 2- фенин - 5Н- амм - триазоло(5,1-а) изоиндол;

7 - яор - 2 - фенил - 5Н - амм - триазоло(5,l-а) изоиндол;

8 - ялор - 2 - фенил - 5Н - спмм. - триязоло(5, 1-а) изоиндоп.

Аналогично получают слвдувнцие соединения Ф

2- (2- пиридш) - 5H- спмм - триазоло (S,l-a)изоиндол.

2 - (2,6 - лиметил - 4 - пириднл) - SH - амм-триаэоло f S,l,-а) изоиндол

2 - (2 - метил - 4 - пирнднл) - 5Н- симм-трназоло (5,1-a) изоиндол

2 - {м - этилфенил) - 5H - симм - триаэоло(5,1-а) изоиндол

2 - (м - изобутилфенил) - 5Н- симм - трназоло» (5, l.à) изоиндол

2 - (м - аллилоксифенил), - 5Н - спммтриазоло (5,1-а) иэоиндол

2 - (м - пропаргилоксифенил) - 5Н - симмтрназоло (5,1-a) иэоиндол .

2 - (м - циклопропоксифенил) - SH - симм--трназоло (5,1-a) изоиндол

2 ° (м - нзопропоксифеннл) - 5Н - симм-триаэоло (5,1-а) изонндол

2 - (м - циклобутоксифенил) - 5Н - симм

-трназоло (5,1-a) изоиндол

2 - (м - цнклопентнлоксифенил) - 5Н - симм--трназоло (5,1-а) нзонндол

2 - (м - бутоксифеннл) - 5H - симм - триаэоло (5,1-а) нзонндол

2 - м - (трет - бутоксифенил) - 5 - симм-триазоло (5,1-а) нзоиндол

2 - (м - пентнлоксифенил) - 5Н - спмм-триазоло (S, l-a) изонндол

2 - (м - цнклогексилокснфенил) - SH - симм--трназоло (5,1-a) изонндол

2 - (м - изоамнлоксифенил) - 5Н - симм-триазоло (5,1-а) иэоиндол

167-8

2- (о-хлорфенил)211-212

221

2-(м-хлорфенил)82

2- (n-хлорфенил) 247-8

2-Метил

2- (3-Пиридил)—

10

174-5

145-6

71

166-7

151 — 2

114

15

160-1

218-20

194-5

205-7

214-5

17

229-31

2- (м-фторфенил)171 — 2

19

200-1

273-4

251-3

53

203-5

194 — 5

2- (n-prop фенил)23

63 — 5

2-и- Бутил.24

157-8

25 о-хлорбензимидная м-хлорбензимидная и-хлорбензимидная

Никотинимндная

3,№,5-Триметокснбензимидная

3,5-Диметоксибензимидная м-Этоксибензимидная м-Пропоксибенз— имидная м- Бензилоксибензимидная

3,4- Метилендиоксибензимидная, Изоникотинимидная м-ТрифторметилЙензимидная м- Фгорбензимидная

3,4- Диметилбенэимидная м- Ннтробенэнмндная и- Диметиламинобензимидная п- Фгорбензимидная

Валернмидная и- Метоксибензимид2- (3,4,5-Триметоксифенил)2- (3,5-Диметоксифенил)2- (м-этоксифенил)2- (м-Пропоксифенил)2- (м- Бензилокснфенил)2- (3,4- Метилендиоксифенил)2- (4-Пиридилу2-(м-трифторметилфенил}2- (3,4-Диметилфенил)2- (м-Ннтрофенил) 2- (n-диметиламинофенил)2- (n -Метоксифенил)117 — 8

162-3

Продолжение таблнны

578884

Формула изобретения

Ми или — С

8R3

3Н

-С

011 3

2 10 где R — водород, амино- или сульфгидрильная группа, алкил с 1 — 5 атомами углерода, трифторметил, пиридил, метилпиридил, диметилпиридил, незамещенный фенил или замещенный 1 — 3 заместителями, .независимо друт от друга, означающими 15 алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкоксигруппу, где алкил содержит 1 — 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу, где алкил содержит 1 — 5 атомов утлерода, алкенилоксигруппу, где алкенил содержит

3 — 5 атомов углерода, алкинилоксигруппу, где ал- 20 кинил. содержит 3 — 5 атомов углерода, галоген, трифторметил, метилендиокси-, циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси- циклогексилокси-, бензилокси-, ннтрогруппу или диалкиламиногруппу, где алкил содержит 1 — 5 атомов угле- 25 рода;

R> и Яз — независимо друг от друга водород, хлор или алкоксигруппа, где алкил содержит

1 — 5 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ц 30 о

-%t-С-R где R, R> и Я, имеют указанные значения, кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного основания.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы Q c соединением общей формулы111 проводят и присутствии кислого катализатора.

Источники информыэ1», принятые во внимание при экспертизе:

1. Гетероциклические соединения под ред. Р. Эльдерфильда, М., "Мир", 1965, т. 7, с.326.

Составитель А. Орлов

Редактор Т. Никольская . Техред Н. Андреичук Корректор Л Небола

Заказ 3833/708 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 1. Способ получения производных триазолоизоиндола общей формулы 1 где Я, н R имеют указанные значения, подвер гают взаимодействию с соед»нением общей формулы. Ш.

RZ где R имеет указанные значения, а 2 — нитрильная, карбамоильная, тиокарбамоильная, амид»ногруппа илн гоуппа формулы где R3 — алкил с 1 — 4 атомами углерода, при температуре 60 — 160 С с последующей цикл»задней полученного соединения общей формулы I Y