Способ получения производных хинолинкарбоносых кислот

 

О Й И С А Н И Е 399I2l

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 31 V.1971 (№ 1663644/23-4)

Приоритет 18.VI.1970, ¹ P 2030899.0, ФРГ

М. Кл. С 076 33/48

Государственный комитет

Совета Министров СССР

II0 делам изооретений и открытий

Опубликовано 27.!Х.1973. Бюллетень № 38

УДК 547.831.9.07(088.8) Дата опубликования описания 4.11.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Альбрехт, Ханс-Иоахим Кесслер и Эберхард (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Шредер

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится ас способу получения новых .производных хинолинкарбоновых кислот, которые могут найти, применение в фармацевтической промышлен ности.

Известен способ получения оксолиHQBbIx кислот, аналогичных :по своей структуре и проявляемой биологической активности предлагаемым производным хинолин карбоновых кислот.

Предлагаемые производныс хинолинкарбо- 10 ноевых кислот обладают более высокой активностью по сравнению с извеспными соединениями.

А — двухвалентный остаток формулы или формулы

Предлагаемый способ, получения производ- 15 ных хинолинкарбоновых кислот общей формулы 1

QY

20 нричем Х, Y, Z образуют дигидрофурановое кольцо, в котором — Х вЂ” Y — Z — = — Π— СН вЂ” — CH> — или — CH> — Π— CH> —, причем образован ное из X, Y, Z êîëüöî может быть замещено одной или двумя оксогруппами, 25 или их солей с неорганическими или оргагде К и R — водород или алкильная группа, ническими основаниями, 399121

З,ООС 000Н, с.О(N!

3, Х—

z1

II

C0 0lC сося

ОН

C0OR

C008 заключается B том, что ароматическое а мнносоединение общей формулы где R имеет .вышеуказанное значение, R> — низший алкил, подвергают циклизации при температуре вы ше 200 С с ооразованием сложного эфира об щей формулы 1 а где R> — низший алкил, или прн нагревании с фосфороксихлоридом с образованием соли хлорированного .сложного эфира общей формулы I b где R< — низший алкил, которую гидролизуют в соединение формулы I а, где R> — водород или алкил, и,получе нное соедичение при необходимости переэтерифицируют, или омыляют, или ал килируют по азоту.

Под упомя нутыми алкильными группами обычно имеют в виду группы, содержащие

1 —,5 С-атомо в.

В тех случаях, когда R представляет собой водород, целевые, продукты .могут быть получены в следующих таутомерных формах: 1 ер мичеокая цикл изация, как правило, inpoводится в высококипящих растворителях или г смеси растворителей. Наиболее подходит смесь, состоящая из 73,5 ч. дифенилоксида и

26,5 ч. дифенила (даутерм R ).

Образующийся при циклизации фосфорокспхлоридом сложный эфир I b может быть переведен разбавленными кислотами в карбоновые кислоты (I а, R — низший алкил) прн помощи ацетата,натрия в разбавленной уксусной кислоте.

15 го г5

З0

Алкилирование обычно проводят B щелочной среде, пред почтителы ее в воде, спирте, водном растворе спирта или диметилформамиде при 60 — 100 С. В качестве алкилирующего средства могут служить, например, алкилгBëîãå: èд, диалкилсульфат, алкиларилсульфонат.

Пример 1. A. 2,3-Дигидро-8-оксифуро(2,3-g) -хинолин-7-.карбоновой кислоты.

7,3 г 5-(2,2-бисэтоксикарбонилвиниламино)2,3-дпгидробе нзофурана вместе с 73 мл фосфорокснхлорида кипятят в течение 1 час с обратным холодильником. Выливают,реакционную ",ìåñü на смесь, состоящую из 750 т льда и 15.мл концентрирова нной соляной кислоты, слегка:подогревают и затем 2 час кипятят с обратным холодильником. Из охлажденной смеси при стоянии кристаллизуется смесь вещества, которая перекристаллизовывается из смеси диметилформамида и спирта. После повтор ной кристаллизации получают 1,7 г чистой 2,3-дигидро-8-оксифуро- (2,3-g) -хинолин7-карбоновой кислоты, т. пл. 290 С.

Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; N 6,06.

C(gHgNO4 (мол. вес. 231,2).

Найдено, %: С 62,16; Н 3,72; N 5,95.

Б. 1,2-Дигидро-9-оксифуро- (3,2-f) - хинолин8-,карбоновой кислоты.

Из маточного раствора предыдущей смеси при но вой перекристаллизации,получают 0,4 г чистой 1,2-дигидро-9-оксифуро-(3,2-f)-хинолин8-карбоновой кислоты, т. пл. 276 С.

Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; N 6,06.

СfgHgNO4 (мол. вес. 231,4).

Найдено, %: С 62,21; Н 3,70; N 5,92.

Пример 2. 5-Этил-2,3,5,8-тетрагидро-8-оксофуро- (2,3-g)-хи нолин-7-карбоновая кислота.

900 мг 2,3-,дигидро-8-оксифуро-(2,3-g)-хинолин-7-карбоновой кислоты и 765 мг гидроокиси,калия растворяют в 2,8 мл воды и 7,8 мл этанола, добавляют 0,96 мл этилйодида и

5 дней ки пятят при помешивании с об ратным холодильником. Полученный при охлаждении кристаллический, продукт фильтруют и перекристаллизо вывают из уксусной кислоты. Выход 400 мт, т. пл. 305 — 308 С.

Вычислено, %: С 64,85; Н 5,05; N 5,40.

C<4H>gNO4 (мол. вес. 259,3).

Найдено, %: С 64,72; Н 4,96; N 5,36.

Пример 3. 8-0кси-1,3-дигидро-l,3-диоксофуро- (3,4-g) -хинолин-7-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир.

10,0 г 4- (2,2-бисэтокси карбонилвиниламино)-ангидрида фтале вой,кислоты кипятят в течение 20 мин .в 100 мл даутерма ЯА с обратным холодиль ником, кристаллизующийся после охлаждения продукт фильтруют, промывают ацетоном и сушат под вакуумом при

150 С. Выход 4,5,г, т. пл. выше 300 С.

Вычислено, %: С 58,55; Н 3,16; N 4,88.

C)41-IgNOg (мол. вес. 287,2).

Найдено, %: С 58,90; Н 3,32; N 4,51.

Пример 4. 8-0кси-1,3-дигидро-1,3-диоксофуро- (3,4-g) -хинолин-7-карбоновая кислота.

399121

4,5 г 8-окси-1,3-дпгидро-1,3-диоксофуро-(3,4g)-õèíîëèí-7-сложного этилового эфира .карбоновой кислоты кипятят в течение 2 час с обрапным холодильником совместно с 50,I;I

10%-ной махровой щелочи, фильтруют, подкисляют ко нцеггтрированной НС1 и перекрисгаллизовывают пз воды. Выход 1,35 т, т. пл.

275 C

Вычислено, %: С 55,61; Н 1,94; М 5,40.

Ctz!4sNOe (мол. вес. 259,2).

Найдено %: С 55,27; Н 1,93; N 5,56.

Пример 5. 6-Этил-9-оксо-1,2,6,9-тетрагид рофуро- (3,2 1) -хинолин-8-карбоновая кислота. г огла но прггмсру 2 получают из 300 мг 1,2дигпдро-9-гггдчоксггфуро - (3,2-f) - хинолин - 8карбоповой кислоты. Продукт перекристаллпзовывают из уксусной кислоты. Выход 120 мг, т. пл. 226 С.

Пример 6. А. Сложный этиловый эфир

8-окси-3-оксо-1,3 - дигидрофуро - (3,4-g) -хинолин-7-карбоновой кислоты.

16,6 г 6- (2,2 - бисэтоксикарбонилвиниламипо)-фталпмид нагрсвают в 180 мл даутерма ггА в течение 20 IHH, охлаждают, добавляют н-гексан и отфильтровывают кристаллически:",: продукт. Продукт сушат под вакуумом прп

60 С. Выход 7,0 г, т. пл. 240 С (разложение).

Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12.

Ct HttNO (мол. вес. 273,3).

Найдено, %: С 61,37; Н 3 95; N 4,98.

Б. Сложный этиловый эфир 9-окси-l-оксо-l, 3-дигидрофуро- (3,2-f) - хинолин - 8- карбоновой кислоты.

Из маточного раствора предыдущего примера (б, А) получают 2,1 г этилового сложного эфира 9-оксп - l-оксо-1,3-дигидро- (3,4-f) -хиг.олин-8-карбоновой кислоты, т. пл. 229 С (разложение) . ,Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12.

Ct4HttNOq (мол. вес. 273,3).

Найдено, %: С 61,45; Н 3,99; N 4,87.

Пример 7. 8-0кси-З-оксо-,1,3-дигидрофуро(3,4-g) -хинолин-7-карбоновая кислота.

14,2 г сложного этилового эфира 8-окси-3оксо-1,3-дигидрофуро- (3,4-g) - хинолин-7-карбоновой, кислоты кипятят в 140 мл натровой щелочи (10%-ной) в течение 2 час с обратным холодильником, затем подкисляют соляной кислотой, т вердый продукт отфильтрогыt .„t0T, пере кристаллизовывагот из димстнлформамида и сушат прп 100 С под вакуумом.

Выход 8,4 г, т. пл. выше 280 С.

Вычислено, %. С 58,78; Н 2,88; N 5,71.

СдНгКО; (мол. вес. 245,2).

11айдено, %: С 58,28; Н 3,13; Х 5,96.

Пример 8. 5-Этил-3,8-диоксо-1,3,5,8-тетрагпдрофуро- (3,4-g) -хинолин-7-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 2 из 2,45 г

8-окси-3-оксо - 1,3 - дигидрофуро - (3,4-g) - хинолин-7-карбоновой кислоты. Выход 1,3 г, т. ггл. выше 275 С.

Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12.

Сг,гНггХО (мол. вес. 273,2).

Найдено, %: С 61,33; EI 3,55; N 4,78.

Пред ет изобретения

Способ полу гения производных хиноли нкарбонс вых кислот общей формулы 1

О н

СООТГ

10 где R и R — водород или алкильная труппа, А — двухвалентный остаток формулы

25 илн формулы

R,00C, C0(5) С

45

У»

50 где R имеет вышеуказанное значение, К вЂ” низший алкил, подвергают циклизации при температуре выше 200 С с образованием сложенного эфира общей формулы 1 а

QY г

R где Rt — низший алк:гл, 65 г:лп прн нагревании с фосфорокспхлоридом с причем Х, Y, Z образугот дигидрофурановое кольцо, в котором — - -> — Z — = — Π— СН вЂ” — СН вЂ” или — СН вЂ” Π— СН вЂ”, причем образованное из Х, Y, Z кольцо может быть замещено одной или двумя оксопруппами; или их солей с неорганическими или органи40 ческпми основаниями, от.гичаюгцийся тем, что ароматическое ахгиносоедггнение общей формулы

399121 где К1 — низший алкил, которую гидролизуют в соединение формулы 1 а, где Ri — водород или анкил,,с последующим выделением целевых продуктов или переэтерификацией, или омыле нием, или ал килирова нием,по азоту, или переведением в соль известным способом. образованием соли хлорированного эфира общей формулы 1 b слою ного сочв, Составитель Г. Мосина

Техред T. Ускова

Редактор Е. Хорина

Корректор А. Дзесова

Типография, Ilp. Сапунова, 2

Заказ 1141! 3 Изд. № 1977 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб„д. 4/5