Патент ссср 403183

 

СокИ Советских

Социалистических

Республик

Госудврствеииый комитет

Совета Мииистров СССР по делам изобретеиий и открытий

Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Бауер, Карл Хейнц Вебер, Херберт Мерц, Карл Цейле, Рольф Гиземанн и Петер Даннеберг (Федеративная Республика Гсрмаьнш) Иностранная фирма

«К. Г. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОБЕНЗОДИАЗЕП И НОНА

10 йе Х

Изобретение относится к способу получения новых произво.шых тетрагидробензодиазепинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Основанный на известной реакции N-арилирования или -гетероарилирования гетероциклических соединений, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Предлагается способ получения производных тетрагидробензодиазепинона общей формулы 1 где R — атом водорода, с прямой или разветвле шой цепью, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, замещенный оксигруппой в в-положении алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, виклоалкилметильный радикал с 3 или 6 атомами углерода в цикле;

R2 — а-пиридильная или фенильная группа, незамещенная или замещенная в орто-положенин галоидом, нитро- или трифтормстильной гр> ппой;

Ra — атом водорода, галоид, окси-, трифторметил-, нитро- или цианогруппа, заключающийся в том, что производное бензодиазепинона общей формулы II

15 где Ri u Rq имеют приведенные значения, подвергают арилированию или гетероарилированию соединением формулы III где R имеет приведенные значения, У, — галоид. Целевои продукт выделяют известными приемами.

25 Арилирование обы шо проводят в присутствии меди и щелочного ацетата при нагревании, в случае надобности, в автоклаве. Предпочтительно производить процесс с добавкой солей меди (I), СцО, слабого оргапшческого

30 основания, как пириднн, и/или в присутствии

403183 растворителя, не реагирующего с компонентами реакции, как ксилол.

Соединения формулы II могут быть полу tcttt.t нз соединений формулы IV

R1

1 м-сн-сн

С вЂ” 0

1ЧО, Н0 где радикалы Rt и R> имеют названное зна ение, путем восстановления его ннтрогруппы солянон кисло i ой, причем обычно одновреt tett ttu»pottcходит замыкание диазенниового кольца. Прн римснснии других восстановителей, замыканнс кольца мо кст быгь проведено дополнительно. Такнс соединения формулы IV, v, котopt!х R обозна >ас1 нитpot р) ппу могут быть сслсктнвно восстановлены.

Сосди гения формулы 1 могут образовывать кисло гно-аддитивш>гс соли. Применяющимися кислотами являются, например, галогсноиодородныс кислоты, серная н метансульфоновая кислоты.

Пример 1, 7-Хлор-5-фснил-l Н-2,3,4,5-тетр а гидро-1,5-бензоди азсп нн-4-он.

10 г 7-хлор- l Н-2,3,4,5-тстрагидро-1,5-бснзодиазспин-4-она вместе с 25 мл бромбензола, 50 мл пиридина, 10 г медного порошка, 1 r хлорида меди (1) и 10 г ацетата калия в течение 6 час нагревают в автоклаве до температуры 160 С. Затем отсасывают через ки5 зелы ур, промывают метиленхлоридом, выпаривают в вакууме, добавляют 50 мл концентрированного аммиака и извлекают экстракцисй метиленхлоридом. Фильтрат сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме, очи10 щают активированным углем, кристаллизуют из смеси метиленхлорида и изопропилового эфира. Выход 3,5 г (61%), т. пл. 166 — 168 С, т. пл. гид рохлор ила 158 — 161 С.

Пример 2. 7-бром-1-оксиэтил-5-фенил-1Н15 2,3,4,5-тетрагидро-!,5-бензодиазепин-4-он.

6 г 7-бром-l-оксиэтил-lН-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бснзодиазепин-4-она, сильно размешивая, кипятят с 20 мл бромбензола, 20 мл диэтилендиглнколь — диметилэфира, 6 t- ацетата калия, 20 1 г хлорида меди (I) и 6 г окиси меди (II) в течение 3 час.

После окончания реакции добавляют уголь, отсасывают в горячем состоянии через кнзельгур, повторно промывают мстилснхлоридом, 25 сгущают в вакууме и перекрнсталлизовывают из метанола. Выход 3,4 г (51%), т. пл. 153—

154 С.

Соответственно приведенным примерам были получены следующие соединения, указан30 ныс в таблице.

403183

Пример

R, Ra

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

3

5

7

9

11

12

Н

CI

CI

С З

СРЗ

С З

CF

ХО

ХО, CI

NO2

166 †1

186 †1

171 †1

152 †1

134

150 †1

156

241

232 †2

132 †1

233 †2

NO2

Свнв

170 †1

С З

Хо, Cl

Cl

NO2

NOa

16

17

18

19

С6Н0 с,н, CsH0

СвН0

СвН0 о-Cl — CSH»

144 — 145

160 †1

125 †1

138 †1

126 †1

168 †1

ХО.

С, Нв

127

ХО

ХО

СГ3

ХО 2

CF3

Cl

Cl ,CN

ОН

NO2

ХО2

NO2

Br

Вг

Br

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

CsHs

С,Н, С,Н, С6Н0

C,Í о F С»Н4 о-Br — С,Н

С6Н0

СвН0

СвН5

Св 0

СвН0

С,Н

C.H, CsHs

C„H, 135 — 137

125 — 126

143 †1

123 †1

91 — 92

159 — 160

186 †1

175 †1

192 †1

Масло

114 †1

Масло

122 †1

141 †1

130 †1

144 †1

СH„

123 †1

СРЗ

Cl

Br

Br

Вг

NO

CI

Cl

ХО.

Cl

CF3

39

41

42

43

44

46

47

48

49

88 — 89

176 †1

183 †1

158 †1

129 †1

188 †1

155--157

137 †1

135 †1

138 — 139

91 — 92

161 †1

Н

Н

СН, — CH/

iCH3 — СН,— СН=СН, — С2Н5 — (CH,),CH3 — СН,— СН=СН, — СН вЂ” СН=СН вЂ” СН,— С=- СН

СН22 — СН,— СН

СН2 — СН=CH — ÑÍ вЂ” (СН,),СН, — (СН2)2СН3 — СН вЂ” СН

Н

Н

Н вЂ” (СН.).— СН. — (CH ),— СН, — СН вЂ” С,Н, — СН вЂ” (CHa) 2 — СН3 (СН,), СН, — (СН,),— СН, СН вЂ” СН сн — (СН2)3 — СН3

СН3

Н

Сн,— СН =СН, — СН2 — СН =СН вЂ” СН3

СН2 — СН2 — ОН вЂ” СН,— Сн.— ОН вЂ” СНЗ вЂ” СН3 — CH=CH — СН2

СН,-CH — СН, — ОН вЂ” СН2 — СН вЂ” НΠ— СН2 — CHS — CHa

С,Н, о-С1 — С,Н4 о-Noa — Свн»

С,Н, о С! С6Н4 а-Пиридил о Noa С»Н4

С,Н, о С! С6Н4 о-СР3 — С,Н, о Noa С6Н4

Свнв о Noa С6Н4

С,Н0

С6Н0

СН

С,Н, С6Н0

Свнв

Свнв

С»Н0

С,Н0

СН

Точка вспышки, С

403183

R)

N — СНг

СНг

N — С

1 11

R 0

Я1

М-СНг

J СНг б % N — C

Нь Н 0

Вг-Х

Составитель Г. Коннова

Техред Е. Борисова

Корректор Н. Стельмах

Редактор Е. Хорина

Заказ 514/10 Изд. № 2063 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Предмет изобретения

1. Способ получения производных тетрагидробензодиазепинона общей формулы 1 где Ri — атом водорода, насыщенный или ненасыщенный, с прямой или разветвленной цепью алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, замещенный оксигруппой в оз-положении, циклоалкилметильный радикал с 3 или

6 атомами углерода в цикле;

R2 — а-пиридильная или фенильная группа, незамещенная или замещенная в орто-положении галоидом, нитро- или трифторметильной группой;

R> — атом водорода, галоид, окси-, трифторметил-, нитро- или цианогруппа, отличаюшийся тем, что соединение общей формулы 11 где R> и Кз имеют приведенные значения, подвергают арилированию или гетероарилированию соединением формулы 111 гgle Кг имеет npwaepeHHble значения, Х вЂ” галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли обычными приемами;

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии меди и уксуснокислой соли щелочного металла, в случае необходимости с добавлением соли меди

10 (1) или окиси меди.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а ю щи и с я тем, что процесс ведут при нагревании в автоклаве.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся

15 тем, что процесс ведут с добавлением слабого органического основания, например пиридина.

5 Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что процесс ведут в инертном раствори20 теле, например ксилоле.

Приоритет от 11 июня 1969 г., заявка № P 1929656.1, по признаку:

Ri — атом водорода, насыщенный или нена25 сыщенный, с прямой или разветвленной цепью алкилрадикал с 1 — 6 атомами углерода, циклоалкилметилрадикал с 3 или 6 атомами углерода;

Rg — сс-пиридил или фенилрадикал, незаме30 щенный или замещенный в орто-положении галоидом, нитро- или трифторметилгруппой;

Кз — атом водорода, галоид, окси, трифторметил, нитро или цианогруппа.

35 Приоритет от 13 февраля 1970 г., заявка № P 2006600.6, по признаку: Ri — алкилрадикал с 2 — 3 атомами углерода, замещенный оксигруппой в со-положении.