Способ получения производных сульфаниламида

 

349171

Сок(а Советскик

Социалистическик

Республик

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 11.111.1968 (№ 1224770/23-4) М. Кл. С 07с 143/72

Приоритет—

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.т 111.1972. Ьюллстень № 25

Дата опубликования описания 5.Х.1972

УДК 547.541.521 (088.8) Автор ,изобретения

Иностранец

Хенри Дитрих (Швейцария)

Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ ПРО ИЗ ВОД Н Ъ|Х СУЛ ЬФАН ИЛАМ ИДА

Изооретение относится к спосооам получения новых производных сульфаHè (àìèäà, которые могут найти применение в фармацевт((ческой промышленности.

Предложенный способ получения яовь(х 5 производных сульфаниламида об щей формулы

H2N- i КО„.М

Х -ОД где R — алкил с числом атомов углерода

1 — 5 .или моноциклоалифатический углеводородный остаток с максимальным числом атомов углерода от 3 до 10, заключается в том, что производное сульфокислоты общей формулы где Х вЂ” радикал, дающий при гидролизе, восстановлении пли восстановите 7bном расщеплении аминогруппу, подвергают реакции обмена с амином общей формулы где R — имеет вышеуказанные значеяия, с последующим выделением, целевого продукта как такового или (в виде соли известным способом.

В соединениях общей формулы 1 R представляет собой алкил, например метил, этил, пропил, изопропH;I,,áóòèë, изобутил, втор(5 бутца, трет-бутил, пентил, изопентил, 1,1- диметилпропил, 2,2-диметилпропил, или моноциклоалифатический углеводородный остаток, например, циклопропил, циклопрот(илв(етпл-, циклобутил, циклобутилметил, цикло20 пентил, циклопентплметил, циклогексил, цик,10гексилметил,,циклогексилэтил, . циклогептил, циклогептилметил, циклоокт(тлметил, цпклононил, циклодецил, 2-циклопентен-д-ил, 2-цпклогексен- 1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 3-ме25 тпл-5-изопроппл-2-циклогексен-1-или 4-циклооктен-2-ил.

iHo предлагаемому способу реа(сцию обмена проводят преимущественно в присутствии инертного органического растворителя, сме30 шпвающегося или не смешивающегося с

3 водой, в присутствии нли отсутствии, воды. Инертными органическими. растворителями для этой цели служат, на пример, такие углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, диоксан или тетр агидрофуран, хлорированные углеводороды, в частности метиленхлорид, и низшие кетоны, например ацетон или метилэтилкетон.

IB качестве агента, свя зbllBBIoщего кислоту, можно применять неорганические основания или соли, например пидроокись щелочного металла, а также ацетат, бикар бонат, карбо нат и фос фат щелочного металла. Можно использовать также окись кальция., карбонат кальция, а также фосфат кальция и карбон ат м агния, B качестве органических оснований применяют пиридин, триметил- или триэтиламин, N, N-диизопропилметиламин или коллидин.

Эти соединения, введенные в избытке, можно использовать также в качестве растворителя.

Замена радикала Х,исходного продукта реакции на свободную аминогруппу (в результате чего продукт превращается в соединение общей формулы 1) осуществляется в зависимости от природы этого ради|кала путем гидролиза, восстановления или восстановительного расщепления.

Радикал Х, переводимый путем пидролиза в свободную аминогруппу, может быть например, ацетамидной группой. Кроме того, этот радикал может предоставлять собой ост атки низших алкоксикарбониламинов, нататок пример этоксикарбонильную группу, остато арилоксикарбониламина, в частности феноксикар бониламинный .или арилметоксикарбониламинный остаток, например бензилоксикарбониламинный, или остаток соответствующих произ водных тиоугольнои кислоты. идГ олиз можно осуществлять, например, в кислой среде нагреванием в ра з бавленной танолом соляной кислоте; в случае, когда

Х вЂ” алкоксикарбониламинный остаток, гидролиз проводят с помощью 1 — 2 н, раствора едко го натра.

Примером радикала Х, переводимого в аминогруппу восстановлением, является нитрогруппа, а переводимого путем восстановиельното расщепления — фенилазо- или и-д илеметиламинофенилазогрупны. Восстановлние редикала можно проводить каталитически, например, при помощи водорода в присутствии никеля Ренея, палладиевой или платиновой черни, в инертном растворителе, в частности этаноле. Используют также другие способы восстановления, например восстановление нитрогруппы или BoccTBIHQBHтельное расщепление азотруппы при помощи железа в уксусной или соляной кислоте.

Примерами исходных веществ формулы

I11 являются I-метил-, 1-:этил-, 1- пропил-, I-и зопропил-, I-бутил-, I-изобутил-, 1-фтор бутил-, I-трет- бутил, I-пентил-, 1-изопентил1- (1,1 - диметилпропил) -, 1 - циклопропил-, I-циклопропилметил-, I- циклобутил-, 1-цик349171

4 лобутилметил-, I-циклопентил, I-,циклопентилметил-, I-циклогексил-, I-циклогексилметил-, 1- (2-циклогексилэтил) —, I-ц иклогептил-, 1-циклогептилметил-, I-циклононил-, I-,циклодецил-, 2-циклопентен-l-пл-, 2- циклоге ксен-,l-нл, 3-циклог екоен-ll-ил, 2-иетил I2-циклогексеи 1 -нл-, 3-м етил-2-ц иклове коен- l-нл, 3-мет ил-5-изопропи л-2-цикдогеиоенч1-ил- и 4-пикло октен-il-,ил- 2- ам и|но-2-и м идааоли н.

10 I-Метил-, 1- циклогексил- и 1- (2-циклогексилэтил) -2-аминоимидазолин описаны в литературе. Другие соединения получают аналогичным способом, исходя из R-замещенных этилендиаминов. Этп N-замещенные этиле ндиами ны превращают, например, при взаимодействии с сероуглеродом в 1-замещенные 2-имидазолидинтионы, которые с йодистым метилом дают соответствующие замещенные 2-метил-тио-2-импдазолинйодиды.

Последние при. реакции с аммиаком образуют соединения, соответствующие общей формуле III. По второму способу эти соединения получают путем конденсации N-замещенных этилендиамино в с хлористым цианом. Третий способ состоит в том, что N-замещенный этилендиамин превращают солью 5-метилизотиомочевины в соответствующую соль

N-(2- замешенного амнноэтпл) - гуанидина, которую нагреванием переводят в соответстз0 вующую соль 1-замещенного 2-аминоимидазолина. Четвертый способ аналогичен получению известного 1-додецил-2-ами ноимидазолина и предусматривает взаимодействие

2-иминоимидазолина с галогенидом низшего алкила или пригодным для этой цели моноциклоалифатическим га.тогенидом.

lppzмер 1. а) К раствору 198 г гидроокиси натрия в 2 л воды добавляют частями

355 г 1- бутил-2"-ами но-2-имидазолингидро40 хлорида. Затем в течение 15 мин прикапывают раствор 443 г п-нитробензолсульфохлори. да в 2 л ацетона и нагревают полученнук реакционную смесь красного цвета 3 час прг

70 С; при этом ацетон отгоняется. Остатоа

45 охлаждают льдом и сырой продукт вакууми руют. Для очистки его обрабатывают 2 л 2 н соляной кислоты. Затем отфильтровываю. от нерастворенной части, промывают водо1 и выделяют свободное основание из соляно

50 кислого раствора путем выливания его смесь льда и концентрированного аммиака

Осадок отсасывают, промывают водой и пе рекристаллизовывают из бензола. Получен ный чистый 1- (п-,нитрофеиилсульфонил-2-ими

55 но-3- бутилимидазолин плавится пр:

98 — 99 С. б) Растворяют 390 г,нитросоединени (п р и гдтовлвн и е его аписа но в п. а), в 15 . цитанола и восстанавливают нитрогрупп

60 в присутствии платиновой чер ни (5lo платг ны) водородом при 20 С и нормальном дав леиии. Затем отфильтровывают от катализ тора и промывают остаток на фильтре вт: иолом. Далее вываривают фильтрат в ваку

65 ме, растворяют остаток (сырое основание) 349171

1 л 2 н. соляной кислоты, отфильтровывают от растворимой части н промывают водой.

При добавлении 2 н. раствора едкого натра из соля нокислото фильтрата выпадает чистое кристаллическое основание. Его отсасывают на фильтре, промывают водой и высушивают в вакууме при 90 С. Полученный таким образом 1-сульфанил-2-имино-3-бутилимидазолин плавится при 179 — 181 С.

Пример 2. а) К 20,5 г 1-циклогексил-.2-амино-l2-имидазолингидрохлорида добавляют 60 лл 5 и. раст|вора едкого натра и 30 г льда и приливают к смеси раствор 26 г и-нитробензолсульфохлорида в 100 лп ацетона.

Сырой 1- (п-нитрофенилсульфонпл) -2-имипо-З-,циклогексплимпдазолин сразу выкристаллизовывается. Его отсасывают, промывают водой и перекрпсталлизовывают из небольшого количества этапола; т. пл. 160 — 161 С (с разя.). б) 35,2 г нптросоединения, полученного по п. а, растворяют в 1 л этанола и гидрируют в присутствии палладиевой черни (50% палладия) водородом при 20 С ti нормальном давлении. Затем отфильтровывают от катализатора, .промывают цитанолом и фильтрат .выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси диоксан-вода получают 1-сульфанил-2-имино-3-циклогексили мидазолин, т, пл. 181 — 183 С.

Пример 3. a) 10,0 г 1- бутпл-2-амино-2имидазолингидрохлорида добавляют к раствору 5,5 г гидроокиси натрия в 55 мл воды.

Полученный прозрачный раствор сме|шивают с 15 г п-ацетиламинобензолсульфохлорида, растворенного в 100 мл теплого ацетона, в результате чего реакционная смесь подогревается и .выпадает плотный белый осадок.

Смесь нагревают 0,5 час при 90 — 95 С и затем сгущают в вакууме. Оставшуюся смесь кристаллов и маточного раствора отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 1 л этанола. Получают бесцветный

n — (2-имино-3-(бутил-1 - имидазолидиыилсуль фонил)-ацетанилид, т. пл. 243 †244 С. б) 15 г производного ацетанилида, приготовленного по п. а, нагревают в течение

1 час при 80 С в 50 мл 2,н. соляной кислоты.

Затем охлажденный до 20 С раствор подщелачивают 2 н. раствором едкого натра, а выпадающий осадок отсасывают и промывают водой. Остаток после фильтрования перекристаллизовывают из этанола и получают

1-сульфанилил- 2 -имино- 3 -бутилимидазолидин, т. пл. 179 — 181 С.

Пример 4. а) 10,0 г 1-бутил-2-ампно-2ихгидазолинтидрохлорида добавляют к раствору 5,5 г гидроокиси натрия в 55 лл воды.

Полученный прозрачный раствор смешивают с 12,5 г У-хгетоксикарбонилсульфанилхлорида в 100 мл ацетона. Раствор очень бьгстро окрашивается в желтый цвет, после чего сразу выпадает плотный бесцветный осадок. Затем в смесь добавляют 100 лл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллпзованный из .метанола чистый этиловый эфир п-,(2-имино-3- бутил-1-имидазоли. динилсульфонил) -карбоновой кислоты плавится при 198 †9 С

5 б) 17,7 г соединения метоксикар бони,ча, приготовленного по п. а, кипятят с обратным холодильником 1 час в 100 лл 90%-ного метанола, который содержит 6 г гидроокиси натрия. Полученную реакционную смесь сгущают

10 в вакууме и смешивают с 50 мл воды. Затем отсасывают образующийся кристаллический осадок и промывают его 100 мл воды. Полученный таким образом 1-сульфанилил-2-имипо-3-бутплпмидазолидин после перекристаллиг5 зацпи пз этанола плавится при 179 — 181 С.

Пример 5. Из 1,0 г 1-втор бутил-2-амино-2-имидазолингидрохлорида и 15 г и-ацетиламинобензолсульфохлорида по методике, описанной в примере 3 а, получают 4-(2-ими20 но-3-втор - бутил - 1 - имидазолидинилсульфонпл)-ацетанилид, т. пл. 250 †2 С. Полученный продукт гпдролизуют по примеру Зб до 1-сульфанилил-2-пмино-3-втор- бутилнмида золидина, т. пл. 173 — 173,5 С.

25 Пример 6. a) 13,5 г l-метил-2-амино-2. имидазолпнтидрохлорида растворяют в 150 мл воды и смешивают с 14 г гидроокиси натрия.

Затем добавляют раствор 23,4 г п-ацетиламинобензолсульфохлорпда в 300 мл ацетона, 30 причем реакционная смесь нагревается и выпадает плотная смесь кристаллов и маточного раствора. Смесь выдерживают 1 час с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют 250 л,г воды. Кристаллы отфильтро35 вывают и перекрпсталлизовывают из смеси дпметилформамид-вода 1- (n-Лцетамидофенилсульфонпл) -2-имнно-3 - метилимидазоли= дин плавится при 278 — 279 С. б) 29,6 г 1- (n-ацетамидофенилсульфо65

60 нил) -2-имино-3-метилимидазолнднна растворяют в 240 мп 2 н. соляной кислоты и нагревают 30 мин при 80 С. После охлаждения раствор смешивают с 300 м.г 2 н. раствора едкого н атр а. Вып авшие кристаллы,отфильтровывагот и перекристаллпзовывают из смеси метанолвода. Чистый 1-сульфанилил-2имино-3-метилимидазоггидин плавится при

209 †2 С.

Пример 7. Лналогично примеру 66 из

14,9 г 1-этил-.2-амино-2-пмпдазолингидрохлорида в 150 л,г воды и 10 г раствора едкого натра с 23,4 г и-ацетиламинобензолсульфохлорида .в 300 мл ацетона получают 1-(n-ацетамидофенилсульфонил) -2-имино-3 - этилимидазолидпн (т. разл. 250 С), который нагреванием с 2 н. соляной:кислотой прн 80 С в течение 30 лин омыляется до 1-сульфанилпл-2-.имино-З-этплпмидазолпдина, т. пл. 172—

173 С.

Пример 8. Лналогнчно примеру 6б из

20,2 г Ç-циклогексен-,1-ил-2-ампно-2-имидазолпнтидрохлорида в 150 мл воды и 10 г раствора едкого натра с 23,4 г и-ацетамидобензолсульфохлорпда в 300 лл ацетона получа349171

Х i 3ОА

Предмет изобретения

1. Способ получения производных суль- 10 фаниламида об щей формулы

Н2И

15 121 1 80 N где R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта как такового или в виде соли известным способом, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, реакцию о бмена ведут в присутствии агента, 25 связывающего кислоту, например гидроокиси натрия.

Составитель А. Нестеренко

Техред Л. Богданова Корректоры Т. Запорожец н

Е. Усова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 4075 Изд. № 1162 Тираж 406 Под писное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская .наб., д. 4/6

Загорская типография

7 ют 1 (п-ацетамидо фенилсульфонил) -2-имино.-З-циклогексен-1-ил-имидазолидин, который путем нагрева ния в течение 30 мин с 2 н. соляной кислотой при 80 С омыляется до

1-сульфанилил-, 2-имино-3 - цпклогексеп- 1- и "Iимидазолидина. где R — алкил с числом углеродных атомов

1 — 5 или моноциклоали фатический углеводородный остаток с числом атомо в углерода от 3 до 1.0, отличающийся тем, что производное сульфокислоты общей формулы где X — радикал, дающий .при гидролпзе, восстановлении или восстановительном расщеплении аминогруппу, подвергают реакции обмена с амином общей формулы