Способ получения производных 4(зн)-хиназолинона
) )422157
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Завп. пмый от патента—
22) Заявлено 23.04.71 (21) 1651516/23-4 (51) М. Кл. С 07d 51/48 (32) Приор )тст 25.04.70 (31) Р 2020233.9 (33) ФРГ
Государственный номнтет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
О;!убликовапо 30.03.74. БюллгTeitb ¹ 12 (53) IК 547 856 1 07 (088.8) Дата оп1 блнк )IÄ.:.,Is; оппса!!.!я 09.! 2.г4 (72) Азторы ! 1 3 О I ) ) с е 1111 51
Иностранцы
Руди Байерле, Ингебург Лидиа Катарина Штахел (I Iàñëc. )II:Iöа I 130 áðñòàòåëÿ Адольфа Ш та xåëÿ), Рольф-Эберхард Ниц, Иозеф Шолтхольт (Фсдсратпвпая Республпка Гсрмяни:I) Иностранная фирма
«Кассела Фарбверке АГ» (Фгдсрят:tutti)st I eel Олпкя Гсраlанпп) (71) ЗЯ1!В) !сль (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4(ЗН)-Х И НАЗОЛ И НОНА
ХН-! .Н,-СН-СН - В
) Н вЂ” СΠ—,).; 0 — С
Р!зобретснп" относится к областп получеппя проilçâoäøгх 4(ЗН) -хнназолинона, которые об)ада 0Т улучшсннымн лекарственными свойствами н могут найти применение в фармацевтической промьш!лснностн.
Предло)ксн o;"нованный на пзвестной рсакLLiIII :i. 0 00 tl011 tet!Its) пронзводных 4 (3H) -хпнязолн!юна оощсп 1))опа!млы
О
Б - СН вЂ” СН2 — В.
IR1)„) (Х Б! где R — cBs13 BT0P )I i! I10! 0 сl М Н Птl ЯЛ НфаТП ЧССКОГО, ЦПК, 10!IЛ Пфят гчсс«ого нлп аралифатнческого ряда с 2 — 10 атомами углерода нли остаток 5-, б- пл,! 7-член ного гстсроц)пкл!и!еского азотсодсржя:цего основания, которое может содержать в соотвстствующсм случае дополнитсльньш атом азота, атом кислорода нлн атом серы; RI — водород, алкпл с 1 — 4 атомами углерода, бспзиловый или фениловый остаток, прпчсм оба последних могут в соответствующе. Iслучае быть замещены,низшим!1 алка)лам;1, и.;!зшпмп алкоксплами It;ILI галондом пл;I кe:ппр:)дпловый остаток; Йе — ВодOP03„н))тPO-, аа!пнО-, 1P!!ôтОРметпльная группы, ппз!1!и!й! Ялкî спл с 1 — 4 атомами углерода; R. — Яг!кокспл с 1 — -4 атомам)i у;лсрода: лт — числа 1,2 плп 3, а и — числа 1 — 4. Способ заключается B том, что 2-яцплямпнобечзампд общей формулы )) I где R, К), Ке, )ха, t)l .I и пмсют Вышеуказанное значен:!г, ц:!кл:)зуют з прпсутстг.l .i водоотнпмя!Ощ;)х средств с последующим В)!делс2,) ii»eм lieveâûõ соедпненпй известными прпемам:I В свободном Впдг;!л!1 в зпде солей. В кя чгствг Водоотн пм ающпх cpi «тз it j)!!годны, з частност!I, хлорокпсь фосфсря, пятпxë0ðtieTûé фосфор, хлорпстый тпон:lë. по I)!: 5 фосф01)!1Я11 кпс10Tst )I т.;и. 1хроа!е тоl о, а!1)гкн1) :ie«o.tьaoI),ITt янгпд!))Iды плп хлор ап!Вl:!ряды ! i!Ic )oT. Пр)I пспо;)ьзовянпп xë0ðàItïäpèLtoç, полученных .пз кпслoT общей формулы 1«1 — СООН, где R пмест Вышгука30 занное зпячснпe, я!плпрованпе ортоамп;10422157 30 ° 0 СН2 — СН- СН2 — В 1,(0 А, 4 > Б. 2) >О (R,?m R, ЗА,6 — (ООН>) л Х (С Н>) СН> 166 — 70 209 — 212 260 (тр?!гпля>ж.-.,- ч.") 7 — МО 7 — МНЧ> 7 — Cl "— CF„ G,8 — С4 G,7 — (ОСНОВ); 160 158! 38 †1 134 группы и псследующу(о циклизацпlo соедппенпш формулы II можно осуществить, одну стадшо. Исходные соединения формул ы I I нол уч ?нот известными способажl. П р п м е р: 2- Нитро - 3,4,5- триметоксп - Х(у-,дпэтил а мино-Р-оксипропил) -бенз ам:;д 82,6 т (0,3 люль) 2-нитро-3,4,5-трпмстоксибензоплхлорпда растворяют в 200 !(>г безводного бензола и I1pII размешиванш? I?0 каплям добавляют в раствор 43,8 г (0,3 л(оль) у-днэтиламино - P — оксипропплампна и 30,3 а (0,3 л(олгь) трпэтl?ламина B 500 лг,г безводного бензола. Затем 3 «ас размешивают с сбратным олоднльником и по охлажден?(и концентриру?от фпльтрат в вакууме. Для дальпсйше,! очистки сырой .продукт растзоряют " разбавленной соляной кислоте и после фильтрации доводя: водным раствором поташа до щелочной реакции, Выделяющееся в виде масла осно.вание растворяют в этплацетате и н:-01(îëüêî раз ?промывают водой. После выс шивания над поташем концентрируют в вакууме и получают 2-нптро-3,4,5-триметокси-N- (у-диэтилам?п!о+оксипропил) -бензамид в виде желтоватого масла. Выход 91 г (79%). 2-Нитро - 3,4,5 - триметоксп-Х- (-д.-;этпламиНо-?>- (3>,4,5-топь?етокспоензо? сп) - 118011:I ) -бензампд, 38,5 г (0,1 лоль) 2-нптро-3,4,5-трпметокси-(N(у - диэтпламино-Р-оксипроппл) - бензамида и 15,15 г (0,15 лго гь) трпэтилампна раствсря?от в безводнс", бензоле (200 л!.1), госле чего пр, разыешпванlпl дооавляlот р ?ствОр 34) 3 г (0,15 ?го гь) 3,4,5-трпметоксибензоилхлсрида в 150 лгл. бензола. Затем реакционную смесь разогрева?от (о кипе -I .?я FI 6 «ас разх!еш ива!От при кинем и с обратным холодильником. Пос ле ох?!аждения реакционную смесь с> ешпвают с 300 л!.г воды, бензольный слой отделяют. Далее бензольный слой встряхивают с разоавленной соляной кислотой. Водный со,.янокпслый раствор доводят водным раствором поташа до щелочной реакции, а выделяющееся в виде масла основание,растворяют з этилацетате. Полученньш таи?!м образом раствор этилацетата промывают водой !и после .высушивания над .поташем концентрируют в вакууме. Для дальнейшей очистки сырой продукт перекрпсталлизовывают из спирта. Получают 2-нитро - 3,4,5-триметоксп-Х- (у-дпэтпламино-р(3,4,5-триметоксиоепзокси)-пропил) — бензамид в виде бледножелтых кристаллов; т. пл. 107 С. Вы од 46 а (79,5%) 2-Амино - 3,4,5-триметокси - N-(у-диэтплами6 o-p-(3,4,5-трпметоксибензокси)-пропил) — бен3 г! л! яд. 58 г (0,1 !(оль) 2-нитро-3,4,5-триметокси-Х(у-диэтил а мино-Р- (3,4,5-триметоксибензокси) пропил)-бензамида растворяют в 250 л?(л меl0 танола и по дабавлснии никеля Ренея гидрируюr при 30 — 40 (прп 70 ат,?(, давления водорода. Затем отсасывают от катализатора ?! фпльтрат концентрируют в вакууме досуха. Маслянистый остаток растворяют в этила?цетате и Осажда!От и;тем дооавления эфирно?! солянои кислоты дигидрохлорид 2-амигно3,4,5-триметокси - N-(у-диэтиламино - P — (3,4,5триметоксибензокси) -пропил)-бензамида в виде бесцветных игл; т. разл. 75 С. Выход 49 г 20 (78 7% ) 2-Метил-3- (у-диэтил ам и по-Р- (3,4,5-тримето ксибеизокси) -пропил-6,7,8-триметокси - 4 (ЗН)хииазолиноп. 54,9 г (0,1 лголь) 2-амипо-3,4,5-триметокси-N(у-диэтил амино-1>- (3,4,5-триметокси бензокси)про!пил)-бензамида растворяют в 250 л(л ацетангидрида, пс.-ле чего 16 «ис размешивают с обратным холодильником. По охлаждении реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток,смеш?!иа!От с водным раствором соды, а выделяющееся в зиле масла основ!I:I:0 растворяют в этилацетате. После высушивания над поташем при введении хлорводородного газа .в раствср этилацетата получают гидрохлорпд 2-метил-3-(у - дпэтилампно - (> (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил) -6,7,8-триметокс:1-4(ЗН)-хиназолинона в виде бесцветных игл, т. п. 148 C. Выход 26 г (43,5%) . Аналогично приведенным пр(имерам можно получить соединения, указанные в таблице. 422157 (1k.)и (jd,)m i (С Í-) 5,.6,7 — (ОСНз) з 3,4,5 — (ОСI (з) з СН 120 5,6,7 — (ОСНз) 3 135 6,7,8 — (ОС1-1,), 108 6,7,8 — (ОСI!з) 3 110 1! T. и.и (зиииир и |ири з) ()(,) n (8,)m 6,7,8 — (ОСНз) 3 3,4,5 — (ОСН,), 170 СНз (и — C„-H-,) з .1 (Снз) Сзнз i (СНз) С„.Н9 1; (C 1-1 з) С I 4 — С!! = С Н > 3 (СНзз) CH CI-1з (Сзнз) 115 100! 9 135 (тригидроклорид) 105 7 (CI I;) С!!зСН CI I ОСзНз / j ,,СН-, ) 95 я (СН-,, 122 и (CI-Iз) СнзсзH-, I12! Х о 259 142 109 191 Я Ь 153 204 (.((. Н-, \ N-СН-СН.-()-(.0 0j H-, () СН-, 422157! 1 . (зппс):>, ) э )" ), ! 1)4,4)1 04„,)))) 5,7,8 — (ОСНз) 3 3,4,5 — (OCI-Iз) з! 69 "а) Н! 7.! » » ((00 », (00 ! ) | 2.(И вЂ” -С,Н-, —, (, ! )) О Х (Сгнз) 2 С.-,! 14 С„.Н (4 — С!) 8- ! С,Нг(3,4,5— — (ОСНз) з СзН4 (4 — СНз) ! (--"1 (з) г / "(Ъ О! j l0)- l l ) — С(.! > — Сзн (2),3, ((ОС(lз) 3) Р) 3 (С I l;), 86 — !)2 ! СН: 3,4,5 — (ОСгНз) з X (С !-(-з) г 3,5 — (ОСI Iз)— — 4 (ОС4нг) ) ! !О (;)аз.". ). агсаа.) » CiI: 3,4,5 — (OCI Iç) 3 5,6,7,8— — (ОСНз) 4 6:7,8 — (OCH;) ",, 3, (,5 — (ОСНз) 3 Х (СгНз) г." l C 1 lçl — CI1гС11гС11г — Π— CH„ Х (С!14) — CI!г — С!1-CI!г осн, N — (,СН;) СН СН7- 0- СО ОСН осн К (С(i,) СН С! I,ÑÍ, . (CI!з) СНгСНгСООС Нз Ч (CI I..CI-IгСООСгl I-,) г / а 100 (раз. ажсаас) 70 (разл4)жсанс) 86 (разлсжс)п:с! 422157 Предмет изобретения т -1 313. -, Составитель Ф. Мнкайаицын Редактор Л. Герасимова Текред Е. Борисова Корректор Т. Хворова.Заказ 3666 Изд. ¹ 15!4 Тира>к 506 Подписное» ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР Ilo делам изобретений и открытий Москва, Я-353, Раушскан наб., д. 4/5 Обл. Tltll. !3,ест!>омскосо 3 tlp3131citlt5i издательств, II07!Il p3(1>IIII It I Если сначала ацилировать 2-амиио-3,4,5-триметокси - N-(у-диэтиламино-р-(3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил) - бен3амид с помощью ацетилхлорида, .получая соответствующее ацетиламиновое соединение, и затем циклизовать его обычным способом с помощью уксусного ангидрида, хлорокиси .фосфора, тионилхлорида, пятихлористого фосфора или поли(1>осфорно1»! I<;Icaoxbt, To 3To вещество taI >IIe получают с большим выходом. Способ получения производны . 4(ЗН)-хиназолинона общей формулы где à — связанныш через атом азота Остаток 25 вторичного амина алифатического, цпклоал:1фатического ил;! аралифатического ряда с 2 — 10 атомами углерода или остаток 5-, 6- или 7-членного гетсроциклического азотсодер>кя>Цего Основания, котооое может сосце!7>кать ДО- 30 полнительио ятом азота, атом кислорода или атом серы; RI — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, бензиловый или феииловьш остаток, причем ооа последних могут в соответствую1цем случае быть заме!цены низшими алкилами, низшими алкоксилами или Галоидом, или все пиридиловый остаток; Кв — водород, нитро-, амино-, трифторметильная группа, низший алкоксил с 1 — 4 атомамп углерода; R; — ялко cI!л с — 4 атомами углерода; rrz — числа 1,2 или 3, à rt — числа 1,4, от>1ичаюи1и11сл тем, что 2-ацилам1шобеизямид Общей формулы где К, К1, К2, 1хз, rrI и и имеют вышеуказанное значение, циклизуют в присутствии водоотщепляющих средств, с последующим выделением целевых соединени11 известными приемами в свободном виде или в виде солей.