Способ получения производных хиназолина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА7ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)! 555850

I, (61) Дополнительньт к патенту— (22) Заявлепо08.01.75 (21) 1958434/

/2 09554 9/04 (23) Приоритет03.09.7Я,32) 09.09.72 (51) M Кл

С 07 3239/95//

//А 61 К 31/495

Государственный номнтет

Совета Министров СССР ао делам изоретеннй и открытий (31р 41992/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано25.04.77.Бюллетень № 15 (53) УДК547.856.1.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания04.08.77

Иностранцы

Джон Кристофер Данилевич, Джон Эдвард Глин Кемп и Джеймс Роберт Райт (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНАЗОЛИ НА

1

Йзобретение относится к способам получения новых производных хиназолина об: ШеЦ, формулы I

Ш2 где Я,1означает окси-, бензилокси10 или низшую алкоксигруппу; тп равно 1-3; или две группы Й„вместе означают алквлендиоксигруппу, рисоединенную к сосед

1 ним атомат углерода бензольного кольца хиназолинового ядра;

B - ензоконденсированная гетероциклн= ческая группа обшей ф рмулый . ()р (>2)n

Я Н21$ где А> означает атом галогена, оксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу,2 низшую алкенокси- нли арилоксигруппу, арильная часть которой означает фенил, пиридил, хинолил, тиенил или Ррурип, или нитрогруппу; тт рааао 1-Зр при условии что (1 2 означает только одну нитрогруппу, или две группы Z Означают низшую алкилендиоксе, группу, присоединенную к соседним атомам углерода бензольного кольца бензоконденсированной гетероцйклической группы; р и g каждое равно 0-4, при условии, что р+ q равно 2 4; ° означает атом водорода илн низшую алкильную группу,jприсоединенную к любому атому углерода геторециклической час ти бензоконденсированной гетероциклическо1 гру..пы, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в .медицине. известен сгособ получения аминопроиЪводного хиназолина вэаимодейстг<ем хлор производного хиназолнна с амином (11

Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакции, 555 y5 заключается в том, что замещенный

2,4-дихлорхиназолин общей формулы III (@ Я)П

l,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил

С1 где R u m имеют указанные значения э (д подвергают взаимодействию с бензокон- ð ()„ денсированным гетеропиклическим соедине»Х нием общей формулы!Ч (си,)р (2)Ф (W(cKg) g

N

t где R „ R,ъ р ные значения, 2 3 4 5-тетрагидро-1Н-2-бензо- (с) азе в среде органического растворителя в М пинил присутствии основания, например триэтилам

I на, и рбразующееся соединение обшей форУ мулы

2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензо I 6.(азепй» нил

И

®г) (> )n 1- индолйнил (R2)!

2-изоиндолинил, (R )n

1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, C iI где Ц, щ и В имеют указанные значения, 6 подвергают взаимодействию с амми« еком в среде органического растворителя о при температуре от комнатной до 100 С.

Термин %низший",в применении к алкилу, алкокси-, алкенокси- илн алкилендиоксигруп- Зй пам означает прямую или разветвленную груп пу с 1-6 атомами углерода.

Бензоконденсированными гетеропиклическими группами общей формулы II могут быть следующие группы: 40 зз

2,3,4,5-тетрагидро-3. Н-3-бензо (Д ) аз епинил где Я, П и К имеют указанные значения.

Фармацевтически допустимые соли соединений общей формулы Х представляют собой соли кислот, например хлоргидраты, бромгидраты,(йодгидраты, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, оксалаты, лак-( таты, тартраты, цитраты,(глюконаты, сахараты или И -толуолсужфонатные соли.

Пример 1. К 15,5 г раствора 2,4-дихлор-6,7-диметоксихиназолина в 50 мл диметилаиетамида добавляют раствор 11,5г

6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 20 мл триэтиламина в 50 мл диметилапетамида. Смеси дают стоять при комнатной температуре в течение ночи, после чего осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме досуха, получают 25 r грязно-белого осадка. Его перекристаллизовывают из метанола и получают 8,0 r 2-хлор-6,7-диметокси-4-(6,7диметокси-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолин-2-ил) хиназолина (А), т.пл. 178оС, Найдено,%: С 61,16; Н 5 52> N 9,9.

С Н С1 И 04

Вычислено,%: С 60,75," Н 5,33; 10,1.

5,0 r продукта А и насыщенный раствор аммиака в 60 мл этанола нагревают вмесо те в автоклаве при 100 С в течение ночи.

После охлаждения реакпионной смеси до комнатной температуры растворитель отгоняют в вакууме и коричневый остаток

555850 (сы,), НМ (cn>)( > (>) п

БНИИПИ Заказ 487/31 Тираж 553 Подписное филиал ППП Патент" г, Ужгород, ул. Проектная, 4 (5,0 г) экстрагируют метиленхлоридом и водой. Отделенный органический слой вы. паривают в вакууме и остаток (3,0 г) превращают в хлоргидрат обычным способом. После перекристаллизации сырой со- 5 ли из смеси атанола и изопропанола получают 1,0 r полугидрата хлоргидрата 2амино-6,7-диметокси-4-(,6,7-диметокси-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) хиназолина, с т.пл. 245оС. 10

- Найдено,%; С 57,34; Н 5,68;,,К 13,02>

СцН . Щ, О -НС 0>5 Н О.

Вычислено>%: С 57,10; Н 5,93; Щ12>68.

Пример 2. По такой же методике, ® как и в примере 1, применяя 5, 6, 7 гриметокси-1, 2, 3,4 гетрагидроизохинолин вместо соответствующего 6, 7-диметоксисоединения, получают хлоргидрат 2-амино- 6,7-диметокси-4 -,(5>6,7-триметокси-l,2,3,4-тетрагид" роизохинолин-2-ил) хиназолина, т.пл. 310 оС, Найдено,%: С 57>43; Н 5,78; Q(, 11,48.

С Н И40к НС1

Вычислейо,%: С 57,07;Н5,88; 4 12,00., 25

Формула изобретения

Способ получения производных хиназолинь обшей формулы j где Я означает окси-, бензилокси- или низшую алкоксигруппу, 7п равно 1-3, 40 или две группы 3 вместе означают ал- килендиоксигруппу, присоединенную к соседним атомам углерода бензольного кольца хиназолинового ядра;

 — бензоконденсированная гетероциклическая группа общей формулы П (сн,)

Ф2)й., Rз (СВ2) 4 50

z äå R> означает атом галогена, оксигруппу низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкенокси- или арилоксигруппу, арильная часть которой означает фенил, пиридил, ЬЬ хинолил, тиенил или фурил, или нитрогруппу; и равно 1-3, при условии, что (Я z )и означает только одну:нитрогруппу, или две группы Ц означают низшую алкилендиоксигруппу, црисоедпненную к соседним атомам углерода бензольного кольца бензоконденсированной гетероциклической группь>> р и (каждое равно 0-4,при условии, что р + (равно 2-4;

)(означает атом водорода или низшую влкильную группу, присоединенную к любому атому углерода гетероциклической часги бензоконденсированной гетероцикличес кой группы, отличающийся тем, что замещенный 2,4-днхлорхиназолин общей формулы П1 где R< и гп имеют указанные значения> подвергают взаимодействию с (бензоконденсировапным гетероциклическим соединением обшей формулы IV где К, R >>, р и (1 имеют указан> ные значения, в среде органического раст ворителя в присутствии основания, например, триэтиламина, и образующееся соединение общей формулы (где 3,, щ и В имеют указанные значейия, подвергают взаимодействию с аммиаком в среде органического растворителя при гемпературе от комнатной до 100 С.

Источники информации, принятые во вни-! з ание при экспертизе:

1. Эльдерфилд Л., "Гетерош клические

>.оединения", М., ИЛ, 1960, с, 296.