Способ получения пептидсодержащих эргоалкалоидов

 

Й"; ли .т-;в :., ОПИСА

ИЗОБРЕТЕНИЯ («) 423292

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 103/52

С 07(1 43/00 (22) Заявлено 31.10.66 (21) 1110431/23-4 (32) Приоритет 02.11.65 (31) 15114/65 (33) Швейцария

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень ¹ 13

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений. и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Штадтлер, Франц Трокслер и Альберт Хофманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Саидос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

П ЕПТИДСОДЕРЖАЩИХ ЭРГОАЛ КАЛО ИДО В О т:0 — NH — СН Rz

Изобретение относится к способу получения пептидсодержащих эргоалкалоидов общей формулы где R< — водород или С вЂ” С4-алкил;

Кв — С вЂ” С4-алкил или бензил, являющихся физиологически активными соединениями.

Известен способ получения пептидсодержащих эргоалкало идов взиамодействием хлоргидрата хлорангидрида лизерпиновой кислоты с солью соответствующего циклола в присутствии основания.

С целью расширения сырьевой базы предложено в качестве хлоргидрата хлорангидрида кислоты иопользовть хлоргидрат хлорангидрида 6-метил-Л -эрголен-8-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-Л"-эрголен-8карбоновой кислоты и хлорангидрида (1-ли5 зергиновой кислоты.

Реакцию проводят при (— 20) — (+30) С в присутствии слабого основания.

По предложенному способу используют более доступные для технического производства

10 в большом масштабе исходные вещества, чем применяемые ранее.

Пример 1. Эрготамин и эрготаминин.

1,63 г чистого хлоргидрата хлорангидрида

6-Mema-Л8 - эрголен-8-карбоновой кислоты и

15 1,84 г хлорпидрата 2-амино-2-метил - 5 - бензил-10b-гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло-(3,2-а) -пирроло-(2,1-с) - пиразина охлаждают вместе с 25 мл абсолютного хлористого метилена до — 10 С и к этой смеси при20 капывают при размешивании при — 10 С

3,7 мл абсолютного пиридина. Затем смесь перемешивают еще 0.5 час прп 0 С и 3 час при комнатной температуре. Далее реакционную массу разбавляют хлористым метиленом и

25 экстрагируют сначала водным раствором соды, а затем водным раствором поваренной соли. Водные фазы дважды выщелачивают взбалтыванием с хлористым метиленом, ор423292

65 ганические фазы объединяют, сушат и осторожно испаряют в вакууме растворитель.

Аморфный остаток хроматографируют с 30кратным количеством окиси алюминия (активность 1) . Эрготаминин элюируют из адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим 0,1О/О метанола, и перекрнсталлизовывают для дальнейшей очистки из смеси хлористый метилен — метанол. Получают слегка желтоватые кристаллы, т. пл. 229—

230 С (с разл.). Проба смешения с естественным эрготаминином не показывает депрессии точки плавления. (а) =+372 (с 0,5, в. хлороформе) .

Тонкослойная хроматография на пластинках геля кремневой кислоты и окиси алюминия идентична тонкослойной хроматографии сравниваемого образца. УФ-спектр в смеси метанол — хлористый метилен (1: 1):

Лмакс 312 ммк (Ig в 3,90) .

ИК-спектр в суспензии нуйола идентичен

ИК-спектру сравниваемого образца.

Эрготамин вымывают из колонки хлористым метиленом, содержащим 0,3 — 0,5 /о метанола, и затем перекристаллизовывают из разбавленного ацетона. Получают характерные прямоугольные кристаллы, т. пл. 173—

176 С (с разл.). Проба смешения с эрготамином плавится без депрессии. (а) о = — 152,2 (с 1, в хлороформе). Тонкослойная хроматография на пластинках геля кремневой кислоты и окиси алюминия идентична тонкослойной хроматографиями аутентичного сравниваемого образца. После просушки кристаллов при

80 С в высоком вакууме (с целью отгонки кристаллизационной воды и ацетона) ИКспектр в суспензии нуйола идентичен ИКспектру безводного эрготамина.

УФ-спектр в метаноле: Х„,„., 312 ммк (1де 3,91), Пример 2. Эрготаминин и эрготамин. а) В колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой с хлоридом кальция, наливают 56 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и пр икапывают к нему при перемешивании сначала 18 мл свежедистиллированного трихлорида фосфора, а затем 70 мл абсолютного хлороформа при 0 С. Далее прибавляют суспензию 10 г высушенной в высоком вакууме смеси, состоящей .из одинаковых весовых количеств 6-метил-Л" - эрголен - 8 - карбоновой кислоты и d-лизергиновой кислоты, в 50 мл абсолютного хлороформа; при этом температура временно немного повышается. Реакционную смесь охлаждают снова до 0 С, прикапывают к ней при интенсивном перемешивании и 6 С в течение 30 мин раствор 9,35 г свежесублимированного пентахлорида фосфора в смеси из 24 мл трихлорида фосфора и

62 мл абсолютного хлороформа и продолжают перемешивать темно-зеленую смесь еще

4 час при 0 С до получения темно-коричневой смеси, 5

4

Для более полной кристаллизации смеси гидрохлорида к ней прибавляют 400 мл абсолютного петролейного эфира и перемешивают еще 15 мин. После фильтрования остаток хорошо промывают абсолютным петролейным эфиром и просушивают при 20 С в вакууме, а затем в высоком вакууме до постоянного веса. Полученный темно-серый порошок представляет собой по УФ-спектру (в абсолютном диметилсульфоксиде) смесь хлоргидрата хлорангидр ида d-лизергиновой кислоты и хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-И-эрголен

8-карбоновой кислоты (— 1: 1). Х„, 295 ммк (1g е 3,73) и 325 ммк (Ig в 3,65) . б) 11,5 г полученной смеси и 8,04 г хлоргидрита 2-амино-2-метил-5-бензил-10b - гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло — (3,2-а) ,пирроло- (2,1-с) - пиразина суспендируют в

105 мл абсолютного хлористого метилена, охлаждают смесь до — 10 С и добавляют к ней при перемешивании 14,7 мл абсолютного пиридина. Реакционную массу оставляют реагировать сначала 0,5 час при 0 С, а затем 3 час при комнатной температуре. Далее для переработки прибавляют сначала 125 мл хлористого метилена и 22,5 мл пиридина и переме шивают 5 мин, а затем доба!вляют 125 мл 2н. раствора соды и перемешивают 0,5 час. Двухфазную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, хорошо взбалтывают и отделенную в делительной воронке водную фазу экстрагируют еще четыре раза, используя по 50 мл экстрагента. Растворы хлористого метилена промывают 125 мл раствора поваренной сол и, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Остаток для удаления пиридина обрабатывают один раз толуолом и сушат в высоком вакууме при 80 С. Получают коричнево-бежевый порошок, состоящий по данным УФ-спектра TQHкослойный хроматографии практически только из эрготамина и эрготаминина. Кристаллизацией из метанола получают практически чистый эрготаминин, т. пл. 227 †2 С (c разл.), (a)P =+367 (с 0,2, в хлороформе) .

Повторной кристаллизацией из смеси хлористый метилен-метанол получают чистый эрготаминин, все физичеокие данные которого согласуются с литературным и. Объединенные маточные растворы, содержащие в основном эрготамин, сушат досуха, растворяют в 14 мл ледяной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавляют для перевода в эрготаминсульфат раствор 600 мг серной кислоты в

70 мл метанола. Пр и внесении кристалла аутентичного эрготаминсульфата скоро наступает кристаллизация, Смесь выдерживают в течение ночи при 5 С, затем фильтруют, промывают осадок метанолом и сушат в вакууме при 80 С. Получают с хорошим выходом сероватый, почти чистый эрготаминсульфат, т. пл

197 — 198 С (с разл.). Проба смешения с аутентичным эрготаминсульфатом плавится без депрессии. Полученное из сульфата изве423292

15 0

С0-ЯН

0 М 0 — СН 1 г

Составитель В. Пастухова

Редактор 3. Горбунова Техред Л. Богданова Корректор Т. Добровольская

Заказ 2451/7 Изд. № 708 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 стным способом основание по всем свойствам идентично природному эрготамину.

H p и м е р 3. Эргостин и эргостинин.

Суспензию 4,25 г чистого хлоргидрата хлор-щ ангидрида 6-метил-Лаз-эрголен — 8 - карбоновой кислоты и 3,20 г хлоргидрата 2-амино-2этил-5-бензил - 10b - гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с) пиразина в 40 мл абсолютного хлористого метилена охлаждают до — 10 С и прикапывают к ней при этой температуре и перемеш ивании

5,4 мл абсолютного пиридина. Смесь перемешивают сначала 0,5 час при 0 С, а затем

3 час прои комнатной температуре. Для переработки мазеобразную, темную реакционную смесь разбавляют 35 мл хлористого метилена

ы 8 мл пиридина и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют 150 мл хлористого метилена и 100 мл 2 н. раствора соды и тщательно отделяют в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще трижды, используя по

150 мл хлористого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена промывают

40 мл раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Получают коричневую пену, из которой выделяют отдельные компоненты хроматографией на 30-кратном количестве окиси алюминия (активность I) .

Эргостинин вымывают из адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим

0,1% метанола, и перекристаллизовывают из метанола. Получают заостренные призмы, т. пл. 215 — 216 С (с разл.). Проба смешения с аутентичным эргостинином плавится без депрессии. (а) D =+357 (c 1, в хлорформе) .

ИК-спектр, снятый в суспензии нуйола, идентичен ИК-спектру природного эргостинина.

Хлористым метиленом, содержащим 0,3% метанола, элюируют из адсорбционной колонки эргостнн, который затем очищают кристаллизац|ией из эфира уксусной кислоты. Получают вытянутые в длину призмы, т. пл. 204 — 205 С.

Проба смешения с природным эртостином плавится без депрессии. (а)в о — 168 (с 0,5, в хлороформе). ИК-спектр в суспензии нуйола идентичен ИК-спектру природного эргостина.

УФ-спектр в метаноле: Хм,„, 311,5 ммк (1ь е 3 97)

Предмет изобретения

Способ получения пептидсодержащ их эргоалкалоидов общей формулы где R> — водород или С вЂ” С4-алкил;

Кз — С вЂ” С4-алкил или бензил, взаимодейст30 вием хлоргидрата хлорангидрида кислоты с солью соответствующего циклола при (— 20) — (+30) С в присутствии слабого основания или их кислотно-аддитивных солей, отл и ч а ю щи и с я тем, что с целью расшире35 ния сырьевой базы, в качестве хлорпидрата хлорангидрида кислоты используют хлоргидрат хлорангидрида 6-метил-2Р-эрголен-8-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-.Лз -эрго40 лен-8-карбоновой кислоты и хлорангидрида

d-лизергиновой кислоты.