Способ получения производных 9,10-дигидро-лизергиновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п 5l6355

Союз СоветскихСоциалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.11.74 (21) 2082566/23-4 (23) Приоритет — (32) 28.11.73 (31) 16698/73 (33) Швейцария

Опубликовано 30.05.76. Бюллетень ¹ 20

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Теодор Фер и Пауль Штадлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

9,10-ДИГИДРОЛИЗЕРГИ НОВОЙ КИСЛОТЫ или их солей, заключающийся в том, что реакционноспособное функциональное производное кислоты формулы II

10 в котором R имеет вышеуказанные значе15 ния, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

cH, )H

25 в виде соли и полученное соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в соль известными приемами.

Из соединений формулы 1 наиболее пред30 почтительны те, в которых R означает остаток, Изобретение относится к способу получения новых производных 9,10-дигидролизергиновой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения амида из реакционноспособного производного кислоты и соответствующего амина.

Применив известную реакцию к реакционноспособным функциональным производным

N-алкил-9,10-дигидролизергиновой кислоты и соответствующему амину, получили новые производные 9,10-дигидролизергиновой кислоты.

В соответствии с изобретением описывается способ получения производных 9,10-дигидролизергиновой кислоты общей формулы I

Н в которой R обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 2 до

6 атомов углерода, (51) М. Кл. - С 07D 457/06

516355

3 содержащий от г до 4 атомов углерода, в особенности 2 или 3 атома углерода, или в которых R представляет собой разветвленный остаток, в особенности такие, где R присоединен в альфа-положении к атому азота, например 5 изопропильный остаток.

Соединения формулы 1 представляют собой эрготалкалоиды пептидного типа.

Реакцию осуществляют в среде органического растворителя, инертного в условиях осу- 10 ществления реакции, или в смеси подобных растворителей и в присутствии агента, способного связывать кислоту. Реакцию конденсации наиболее целесообразно осуществлять при температуре, лежащей в интервале между 15 — 30 и +20 С.

На 1 моль соединения формулы III, взятого в форме соли, преимущественным образом применяют от 1,2 до 2,4 моль реакционноспособного производного кислоты, соответствую- 20 щей формуле II.

В качестве реакционноспособного производного кислоты, отвечающей формуле II, может быть использован, например продукт присоединения, который образуется при взаимодей- 25 ствип кислоты формулы II с хлорирующим средством и таким IU-ди (низший) -алкилзамещенным амидом алифатической карбоновой кислоты, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, как диметилформамид или диметилаце- З0 тамид.

В качестве хлорирующего средства могут быть использованы, например, хлористый тионил, фосген или оксалилхлорид.

Подходящими для осуществления взаимо- 35 действия инертными растворителями являются хлорированные алифатические углеводороды— хлороформ или хлористый метилен, амиды алифатических карбоновых кислот, содержащие у атома азота два низших алкильных за- 40 местителя — диметилформамид, но также могут быть использованы и другие органические растворители, например ацетонитрил.

В качестве конденсирующего средства наиболее целесообразно использовать третичные 45 органические основания, например триэтиламин, преимущественным образом пиридин.

Вместо упомянутого выше продукта присоединения также можно применять другие реакционноспособные производные кислоты форму- 50 лы II для осуществления данного способа, например гидрохлориды хлорангидридов кислот, азиды кислот или смешанные ангидриды кислот формулы II с серной кислотой или трифторуксусной кислотой. Однако 6-нор-9,10-ди- 55 гидр олизергинова я кислота преимущественным образом активируется смесью диметилформамида и оксалилхлорида.

Получение подобных реакционноспособных производных кислоты формулы II может быть 60 произведено по аналогии известными методами из соответствующих кислот.

Из свободных оснований известными способами могут быть получены соли.

Целевой 6 - нор - 9,10-дигидро-2 р-метил-5 а- 65

4 бензилэргопептин является ценным исходным веществом для получения производных 9,10дигидро-2 р-метил-5 а-бензилэргопептина, например соединений 6-нор-б-алкил-9,10-дигидро-2 Р-метил-5 а-бензилэргопептина, в частности дигидроэрготамина.

Последнее соединение получают посредством алкилирования соответствующего 6-норсоединения.

Обозначение соединений формулы I происходит от основной структуры эргопептина.

Пример 1. 6-Нор-6-изопропил-9,10-дигидро-2 Р-метил-5 ж-бензилэргопептин.

К раствору 300 мл диметилформамида и

150 мл ацетонптрила при температуре, лежащей в интервале от — 10 до — 15 С, прибавляют в течение 10 мин по каплям 8,6 мл (100 ммоль) оксалилхлорида, растворенного в

20 мл ацетонитрила и затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

10 мин. После этого при температуре — 20 С к реакционной смеси прибавляют 30 г (100 ммоль) безводной 6-нор-6-изопропил-9,10дигидролизергиновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре — 10 С. После охлаждения до температуры — 20 С производят прибавление

200 мл пиридина и 29,4 r (80 ммоль) гидрохлорида (2R, 5S, 10a S, 10b S)-2-амино-2-метил-5-бензил-3,6- диоксо - 10b-гидроксиоктагидро-8Н вЂ” оксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пир азина и реакционную смесь перемешивают в течение

2 час при температуре 0 С. С целью обработки к реакционной смеси прибавляют 100 мл буферного раствора с рН 4 и компоненты реакционной смеси распределяют между хлористым метиленом и 2 н. раствором соды. Органическую фазу два раза промывают водой, сушат над сернокислым натрием и на роторном испарителе производят упаривание до получения сухого остатка. Полученное неочищенное основание после сушки в высоком вакууме растворяют примерно в 150 мл этилового спирта и в раствор вводят затравку. Выделившееся в кристаллическом виде соединение, указанное в заголовке, имеет температуру плавления 225 С (разл.); (а) ро = — 40,5 (с 0,930 в хлористом метилене).

Получение метансульфона та.

17 г чистого б-нор-б-изопропил-9,10-дигидро -2 P - метил-5 а - бензилэргопептина растворяют в 1 л ацетона и производят смешение с

2,67 г метансульфокислоты. Упаривание примерно до 1/4 первоначального объема приводит к кристаллизации продукта.

В результате фильтрования и промывки ацетоном получают чистый метансульфонат с температурой плавления 206 — 208 С (разл.); (а) „о = — 23,5 С (с 0,5 в метиловом спирте).

При использовании соответствующих исходных соединений формул 1I u III в форме соли способом, аналогичным описанному в примере 1, получают соединения формулы I, приведенные в таблице, 516355

Из соединения формулы II

Соединение формулы 1

Пример (а)о

Т. пл., -С

Т. пл., С вЂ” 44,9 (с 0,862 в хлористом метил ене) — 29,9Я (с 0,473 в диметилсульфоксиде) — 23,3 (с 0,476 в диметилсульфоксиде) — 12,3 (с 0,881 в метаноле) 175 †1 (разл.) 208 (разл.) 194 (разл.) 184

Изобутил

Этил

Пропил — 78 (с 0,5 в диметилсульфоксиде) — 61 (с 0,5 в диметилсульфоксиде) — 40 (с 1 в 0,1 н. растворе гидроокиси натрия) 305 (разл.)

213 — 214 (разл.)

314 — 315 (разл.) Н

< ООЯ

30 ь 0

40

Пример 6. 6-Нор-б-изопропил-9,10-дигидролизергиновая кислота.

34,6 r (0,111 моль) метилового эфира 6-норб-изопропил-9,10-дигидролизергиновой кислоты растворяют в 600 мл метилового спирта и

100 мл хлористого метилена и производят смешение приготовленного раствора со 100 мл

2 и. раствора гидроокиси натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре органический растворитель отгоняют на роторном испарителе и полученный остаток разбавляют 1 л воды. Посредством прибавления ледяной уксусной кислоты рН раствора доводят до значения 5. При этом кислота выделяется в осадок в виде студенистой массы. При нагревании до температуры 80 С образуется прозрачный раствор, из которого при охлаждении выкристаллизовывается кислота. После сушки в высоком вакууме при температуре 130 С получают безводное целевое соединение, температура плавления 290 С (разл.). (а) а = — 101 С (с 0,6 в метиловом спирте).

По аналогии с примером 6 в результате гидролиза соответствующего сложного эфира получают соединение формулы II, охарактеризованное в приведенной выше таблице.

Пример 7. Метиловый эфир 6-нор-6-изопропил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

40 г (0,148 моль) метилового эфира 6-нор9,10-дигидролизергиновой кислоты растворяют в 400 мл диметилформамида, к приготовленному раствору прибавляют 61 г безводного углекислого калия и 139 мл (1,48 моль) бромистого изопропила и при перемешивании реакционную смесь нагревают в течение 40 часов при температуре 80 С. После обработки реакционной смеси и очистки перекристаллизацией из этанола получают в виде бесцветного кристаллического продукта указанное в заголовке соединение, температура плавления которого составляет 194 С; (се)2о = — 80,2 С (с 0,582 в метиловом спирте).

Формула изобретения

Способ получения 9,10-дигидролизергиновой кислоты общей формулы 1

234 — 235 (разл.) — 100 (с 0,989 в пиридине) в которой R обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 2 до

15 6 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное функциональное производное кислоты формулы II

20 в которой R имеет вышеуказанные значе35 ния, подвергают реакции с соединением формулы II I в виде соли, и полученное соединение формулы 1 выделяют в виде основания или в виде соли.