Способ получения -(1-алкен-1-ил)амино-симмтриазинов

 

437296

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ (61) Зависимый от патент

М. Кл. С 07d 55/20 (22) Заявлено 03.01.72 (21

Совета Министров СССР

Опубликовано 25.07.74. Б

УДК 547.491,8.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Пол Чапп и Чин Чен Дун (США) Иностранная фирма

«Монсанто Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-АЛКЕН-1-ИЛ)АМИ HO-СИММ-ТРИАЗИ НОВ

z н . . — и, и) 20 или R N =Re, (П) ОПИСА

ИЗОБР (32) Приоритет 04.01.71 (Государственный комитет (33) США

Дата опубликования опи

Изобретение относится к способу получения новых производных N-(1 - алкен-1-ил)-аминосимм-триазинов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения производных

Х-алкениламино-симм-триазинов реакцией обмена хлористого цианура или его производных с алкиленаминами.

Предлагается основанный на известных ре- 10 акциях способ получения новых производных

N- (1-алкен-1-ил) -амино - симм - триазинов общей формулы где Z — хлор, алкокси или алкилтиогруппа с не более чем 4 атомами углерода;

Ri — алкил или алкоксиалкил с не более 25 чем 8 атомами углерода;

Rq — алкил с не более чем 8 атомами углерода;

R„- — 1-циклоалкен-1-ил с 5 — 7 атомами углерода или замещенная низшим алкилом или 30 низшим алкоксилом 1-циклоалкен-1-ильная группа или группа где R4 — алкил с не более чем 2 атомами углерода;

Кв — алкил с не более чем 4 атомами углерода.

В качестве примеров алкильных групп Кь

R и алкильных групп, являющихся заместителями в циклоалкенильной группе, можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, октил, изооктил и т. п, В качестве примеров алкоксиалкильных групп можно привести метоксиметил, метоксиэтил, пропоксипропил, пропоксибутил, бутоксибутил, бутоксиэтил и т. п. Примерами алкокси- и алкилтиогрупп являются метокси, метилтио, этокси, этилтио, пропокси, пропилтио, бутокси, бутилтио и их изомеры. Примерами алкоксигрупп, являющихся заместителями в циклоалкенильной группе, являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и т. д.

Способ заключается в том, что хлористый цианур подвергают взаимодействию с N-алкил-N-aa z nevarrvvox> общей формулы

437296 где R, R4 и Rs имеют указанные значения;

Re — циклоалкилиденовая группа.

Полученный 2,6-дихлор - 4- (N-алкил - N- (1алкея-1-ил) -амино) -симм-триазин подвергают взаимодействию с алкиламином общей формулы

R,NÍ, (III), где R> имеет указанные значения, Затем полученный 2 - алкиламино-4-(Nалкил-N- (1 - алкея - 1 - ил) - амино) -6 - хлорсимм-триазин при необходимости подвергают реакции обмена с солью щелочного металла алкилмеркаптана или алкоголятом щелочного металла, например KSCHq или КОСНз.

Первую стадию — взаимодействие хлористого цианура с алкилиденамином формулы II — проводят в инертном органическом растворителе, необходимом для растворения хлористого триазина, при предпочтительном эквимолярном соотношении реагентов.

Для замещения только одного атома хлора в хлористом триазине на данной стадии необходимо поддерживать температуру приблизительно — 25 — 30 С, предпочтительно 0 — 10 С.

Для обеспечения полного удаления выделяющегося при реакции хлористого водорода температуру следует повышать в конце стадии до

60 †1 С, предпочтительно до 80 †1 С. Выбор температурного режима зависит от температуры кипения растворителя, поскольку удаление хлористого водорода в конце этой стадии осуществляется нагреванием реакционной смеси при атмосферном давлении с обратным холодильником.

Вторую стадию реакции — взаимодействие

2,6 - дихлор-4- (N-алкил — N- (1 - алкен - 1 — ил)амино)-симм-триазина с алкиламином формулы III — обычно проводят при температуре не выше 45 С, предпочтительно 10 — 35 С, в среде органического растворителя, например в диэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофуранеи т. п.

При необходимости осуществляют третью стадию процесса — реакцию обмена атома хлора в 2-алкиламино-4-(N алкил-N (1-алкен1-ил) -амино) -6-хлор-симм-триазина на алкилтио- или алкоксигруппу обычным методом.

Эту стадию, как правило, проводят в более высоком температурном режиме, предпочтительно при 60 — 100 С.

Пример 1. К 41,5 г (0,225 моля) хлористого цианура добавляют приблизительно

150 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают при 0 — 5 С. Затем при перемешивании прикапывают N-метил-N-циклогексилиденамин (25 r, 0,225 моля), при этом выделяется осадок и раствор приобретает желтую окраску. Затем по каплям добавляют триэтиламин, реакционную смесь перемешивают при 0 — 5 С в течение часа, затем греют до комнатной температуры, продолжая размешивание. Осадок отфильтровывают, а растворитель упаривают в вакууме. Оставшуюся красную вязкую жидкость растворяют в пентане и элюируют через наполненную флоризилем колонну с дополнительным количеством пентана. Его затем упаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из пентана. Получают 4,6-дихлор-2- (N-метил-N(1-циклогексен - 1 - ил) )-амино-симм-триазин.

К 9,1 r (0,35 моля) указанного кристаллического соединения, растворенного в диэтиловом эфире, добавляют при перемешивании

4,15 г (0,07 моля) изопропиламина, смесь разогревают до температуры кипения. После

45-мин кипячения с обратным холодильником вещество охлаждают и отстаивают в течение ночи. Соль отфильтровывают, фильтрат один раз промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Его отфильтровывают, растворитель упаривают в вакууме, получают сырой 2-хлор-4- (изопропиламино) - 6- (N-метилN-(1-циклогексен - 1 - ил)-амино) - симм-триЮ0 азин с т, пл. 86 — 106 С (из гексана).

Согласно описанному способу, применяя соответствующий N-алкил-N - циклогексилиденамин на первой стадии и соответствующий алкиламин на второй, получают следующие соединения:

2-хлор-4-(N-(1-циклогексен-1 - ил)-N-этил)амино-6-(изопропиламино) - симм — триазин с т, пл. 90 — 125 С;

2-хлор-4-(этиламино) — 6 - (М - этил - И-(1ЗО циклогексен-1-ил)) - амино - симм - триазин с т. пл. 100 — 138 С;

2-хлор - 4 - (3 — метоксипропиламино) -6-(N(1 - циклогексен-1-ил) -N - метил) -амико-симмтриазин с т. пл. 75 — 113 С;

З 2 — хлор — 4 — (трет-бутиламино-6- (N- (1-циклогексен - 1-ил) -N - этил) — амино - симм - триазин с т. пл. 85 — 105 С.

Пример 2. 40,5 г (0,22 моля) хлористого цианура растворяют приблизительно в 250 мл

40 диоксана, раствор охлаждают до 0 — 5 С, затем при перемешивании медленно добавляют

N-этилциклогексилиден. По окончании добавления смесь постепенно доводят до температуры кипения и кипятят с обратным холо45 дильником в течение 3 час для удаления хлористого водорода. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диоксан упаривают в вакууме.

Остаток кипятят с обратным холодильни50 ком с пентаном, фильтруют, раствор упаривают, получают 49 г 4,6-дихлор-Х-этил-N- (1циклогексен-1-ил) - амина — симм-триазина с т. пл. 77 — 85 С.

Пример 3. К 3 г 2-хлор-4- (изопропил55 амино) -6- (N-метил-Х- (1 - циклогексен - 1-ил)амино-симм-триазина, полученного согласно примеру 1, добавляют избыток метилата натрия в метаноле, Смесь кипятят с обратным холодильником около 1 — 1/2 час при приблизи60 тельно 65 С, затем отстаивают в течение ночи. Смесь фильтруют, а метанол упаривают в вакууме, Остаток растворяют в диэтиловом эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Эфир упаривают, 65 получают 2-изопропиламино - 4-(N - метил%

437296

5 (1-циклогексен-1-ил) - амино - 6-метокси-симм триазин с т. пл. 119 — 123 С.

Согласно описанному в примере 3 способу, применяя соответствующий хлортриазин в качестве исходного вещества и метилат натрия, получают следующие соединения:

2-(трет - бутиламино)-4-(N - (1 - циклогексен-1-ил)-N-этил) - амико - 6-метокси - симмтриазин (смола);

2-(К-(1-циклогексен-1-ил) — N - метил)-амина-4 - метокси-6- (3 — метоксипропиламино)симм-триазин с т. пл. 55 — 72 С;

2- (этиламино) -4- (N- (1 — циклогексен - 1-ил)N-этил)-амино - 6-метокси - симм-триазин с т, пл. 103 — 105 С;

2-(N-(1 - циклогексен-1-ил) - N-этил)-амино-4- (изопропиламино) — 6 — метокси - симмтриазин с т. пл. 83 — 85 С.

Пример 4. 2-Хлор — 4- (изопропиламино)6- (N-метил — N- (1-циклогексен-1-ил) ) - аминосимм-триазин (3,4 г, 0,0121 моля) растворяют в трет-бутаноле; добавляют раствор трет-бутилата натрия (0,015 моля, 1,7 г) в трет-бутаноле, предварительно обработанном избытком метилмеркаптана. Затем смесь в течение

3 час кипятят с обратным холодильником, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме для удаления растворителя. Остаток растворяют в эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают, получают 2- (изопропиламино) -4- (К - метил-N- (1-циклогексен-1-ил) )— амино-6-метилтио-симм-триазин с т. пл. 30—

83 С.

Согласно описанному в примере способу, применяя соответствующий хлортриазин в качестве исходного материала и метилмеркаптид натрия, получают следующие соединения:

2-(N-метил - N - (1-циклогексен-1-ил))-амино-4- (3 — метоксипропиламино) - 6 - (метилтио) -симм-триазин с т. пл. 27 — 85 С;

2- (этиламино) -4- (N — (1 - циклогексен-1-ил)N-этил)-амино-6-(метилтио)-симм - триазин с т. пл. 84 — 116 С;

2- (N-этил-N — (1-циклогексен - 1 - ил) ) -амино - 4 - (изопропиламино) -6-метилтио — симмтриазин.

Пример 5. 40 r (0,217 моля) хлористого цианура в 200 мл диоксана охлаждают до 0—

5 С, затем по каплям добавляют 19,3 г (0,217 моля) N-этил-N-изобутилиденамина при тщательном перемешивании. По окончании добавления амина смесь разогревают и в течение 3 час кипятят с обратным холодильником, затем ей дают охладиться. Диоксан отгоняют при температуре около 80 С/0,5 мм рт. ст. Остаток растворяют в пентане и элюируют им через колонну, наполненную флоризилем. Затем пентан отгоняют в глубоком вакууме.

12 г (0,0485 моля) 2,4-дихлор-6-(N-этил-N(2-метил-1-пропен-1-ил)-амино) - симм - триазина растворяют в эфире и охлаждают до

10 — 15 С ледяной водой, При тщательном размешивании прикапывают 4,35 г (0,097 мо30

55 б0 б5 ля) этиламина. Температуру повышают до кипения, смесь кипятят с обратным холодильником около 45 мин, затем в течение ночи отстаивают. Эфирный раствор фильтруют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния, эфир отгоняют. Постепенно затвердевший маслянистый остаток перекристаллизовывают из пентана. Получают 2-хлор-4-этиламино-6- (N - этил-N - (2- метил — 1-пропен-1-ил) )амино-симм-триазин.

Пример 6. 2,5 r (0,0098 моля) указанного в примере 5 вещества растворяют в трет-6утаноле. Затем при комнатной температуре добавляют его раствор, содержащий около

1,45 г (0,013 моля) КОС (СНЭ) з, обработанного избытком CH>SH. Реакционную смесь в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. Раствор отгоняют, остаток растворяют в эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Его отфильтровывают, растворитель отгоняют. Оставшийся отвердевающий остаток перекристаллизовывают из пентана, охлаждают в ванне из сухого льда и ацетона. Получают 2-(этиламино)-4- (М -этил - Х - (2-метил - 1-пропен-1-ил)амино) -6-метилтио-симм-триазин.

Согласно описанным в примерах 1 и 3 способам получают следующие N-(1-алкен-1-ил)а мино-симм-триазины:

2-метиламино - 4 - (N-этил- N- (2-метил-1пропен-1-ил) -амино)-6 - метилтио — симм-триазин;

2-изопропиламино — 4 — (К-метился (метил1-пропен - 1-ил) - амико) — 6 — метилтио - симмтриазин;

2-изопропиламино-4-(М - этил-N-(2-метил-1пропен-1-ил) -амино) — 6 — метилтио-симм-триазин;

2-хлор - 4 - (N - изопропил-N- (2-метил-1пропен - 1 - ил)-амино)-6-метиламино-симмтри азин;

2-хлор - 4 — (изопропиламино) -6- f N-этил-N(2-метил-пропен - 1 - ил)-амико) - симм-триазин;

2-трет-бутиламино - 4- (N-метил - N — (2-метил-1-пропен-1-ил) -амино) - 6-метилтио-симмтриазин;

2-хлор-4-трет-буталамино - 6 - (К-метил-N(2-метил-1-пропен-1-ил)-амино) - симм - триазин;

2-изопропиламино-4-(N - изопропил - N-(2метил-1-пропен - 1-ил) -амино) - 6 — метилтиосимм-триазин;

2-хлор-4 — изопропиламино - 6- (N-изопропилN-(2-метил-1-пропен - 1 - ил) - амино) -симм= триазин;

2-хлор - 4 - метиламино-6- (N-этил-М- (2-метил-1-пропен - 1-ил) -амино) - симм-триазин, 2-метиламино-4 - (N - изопропил-N-(2-метил-1-пропен-1 - ил)-амино) - 6 - метилтиосимм-три азин;

2-этиламино-4- (N - мстил - N — (2 - метил-1пропен-1-ил) -амино) — метилтио-симм-триазин.

437296 где R> имеет указанное значение, с последующим выделением полученного

2-алкиламино-4- (N - алкил-N- (1 - алкен-1-ил)амино) -6-хлор-симм-триазина формулы

14

СН=С т

4. Способ по и. 1, отл ич а ющийся тем, что реакцию обмена 2-алкиламино-4- (N-алкил-N-(1-алкен-1-ил) - амино) — 6 - хлор-симм35 триазина с алкоксидом щелочного металла или солью щелочного металла алкилмеркаптана осуществляют при 60 — 100 С.

Приоритет по признакам:

40 04.01.71 К2 — группа где R2, R4 и Rs имеют указанные значения;

К5 — циклоалкилиденовая группа, в инертном органическом растворителе при начальной температуре — 25 — 30 С и конечной 80 †1 С, полученный при этом 2,6-ди- 45 хлор-4-(N -алкил - N - (1-алкен-1-ил)-амино)симм-триазин формулы

СН= С

К, где R4 и К5 имеют указанные значения;

Z — хлор или алкилтиогруппа с не более чем 4 атомами углерода;

50 К1 и R2 — алкил с не более чем 4 атомами углерода.

08.01.72 — Z — алкоксигруппа; R> и Я2— алкил или акоксил с не более чем 8 атомами углерода;

55 Я2 — 1-циклоалкен-1-илгруппа с 5 — 7 атомами углерода или замещенная низшим алкилом или низшей алкоксигруппой 1-циклоалкен-1-илгруппа.

Предмет изобретения

1. Способ получения N-(1-алкен-1-ил) -амино-симм-триазинов общей формулы где Z — хлор, алкокси- или алкилтиогруппа с не более чем 4 атомами углерода;

Ri — алкил или алкоксиалкил с не более чем 8 атомами углерода;

R2 — алкил с не более чем 8 атомами углерода;

Ra — 1-циклоалкен-1-ил с 5 — 7 атомами углерода или замещенная низшим алкилом или низшей алкоксигруп пой 1-циклоалкен-1-ильная группа, или группа где R4 — алкил с не более чем 2 атомами углерода, Rs — алкил с не более чем 4 атомами углерода, отличающийся тем, что хлористый цианур подвергают взаимодействию с N-алкилN-алкилиденамином общей формулы

Н Н 11 4

В Я=С вЂ” С или RgN=Rg, (11)

R5 где К2 и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкиламином формулы

RiNH2 (Ш), где R> — К2 имеют указанные значения, или обработкой его солью щелочного металла алкилмеркаптана или алкоксида щелочного металла общей формулы

М вЂ” У., где М вЂ” катион щелочного металла;

Z — алкилтио- или алкоксигруппа, известными способами.

2. Способ по п. 1, отлича ющийся тем, что хлористый цианур и N-алкил-N-алкилиденамин формулы II используют в эквимолярных количествах.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию 2,6-дихлор-4- (N-алкил-N- (1-алкен-1-ил) -амино) -симм - триазина с амином формулы III проводят в органическом растворителе при 10 — 45 С.