Патент ссср 440840

 

(и) 440840

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/70 (22) Заявлено 28.07.71 (21) 1688445(1815879/23-4 (32) Приоритет 30,07.70 (31) P 2037852.3 (33) ФРГ

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень Уе 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.861.3 (088,8) Дата опубликования описания 05.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Курт Шромм и Рольф Гиземанн (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Q — N (СН,СН,Х)„ где Q означает радикал

СН» !

Аг — СН1 — СН— (2) l

А1" =(СН1 — CH — ((N — Ar(.н, (1) Изобретение относится к апособу получения новых соединений — производных пиперазина, которые обладают повышенной биологической активностью по.сравнению с их ближайшими аналогами и могут найти лр именение в медицине.

В органической химии известен способ образования пиперазинового:цикла путем реакции циклизации алкил-бис- (P-галогенэтил)аминов с первичными аминами.

Предлагается основанный |на известной в органической химии реакции спосо б получения рацемических или оптически активных производных пиперазина общей формулы 1 где Ar — насыщенное кислородсодержащее гетеро циклическое кольцо;

Ar и Аг могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, из которых не связанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или их солей, заключающийся в том, что рацемическое

5 или оптически активное соединение общей формулы 2 котором Ar имеет указанное значение, или радикал Ar, имеющий указанное значение, а

Х вЂ” легко анионоотщепляемый радикал, как атом галогена, или алкильный или арилсульфонилоксир адикал, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3

Q1 — КН2, где Q может иметь то же значение, что и

Q, однако может быть различным с Q, 25 с последующим выделением целевого продукта известным апособом в свободном виде или в виде его соли.

440840

50

Необходимые для проведения способа в качестве исходных веществ бис-(P-,ãàëîãåíýòèë)амины формулы 2 можно получать посрвдством реакции обменного разложения соответствующих аминов Q — NH2 (причем Q имеетуказанное значение) с этиленоксндом или галогенэта нолом и разложения полученных таким образом бис- (P-гидроксиэтил) -аминов с SOC1> или 1 С1 .

Соединения общей формулы 1 в — СН (СН )группировке имеют асимметрический С-атом и поэтому существуют в виде рацематов, а также оптически активных антиподов. Оптически активные соединения получают, ко|гда исходят из содержащих — СН (СН ) -груп пировку оптически активных исходных материалов, а рацематы — аосредством,перевода оптически активных вспомогательных кислот, например дибензоил-D-винной кислоты или

D-3-бромкамфор-8-сульфоновой кислоты, в диастереомерные соли с последующим разделением их посредством фракционного осаждения или фракционной кристаллизации.

Вещества согласно изобретению могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли, например, посредством реакции обмен ного разложения с пригодными кислотами.

Пригодными кислотами для этого являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, мегансульфоновая, янтарная или винная.

Особенно ценны из соединений общей формулы 1 те соединения, у которых радикал Аг содержит насыщенное кислородсодержащее кольцо и означает, например, метилендиоксифенильный, 1,4-бензодиоксанильный или хроманильный радикал и радикал Ar ароматическая или .гомоциклически построен и означает а-нафтил, р-,íàôòèë или р-инданиловый радикал. Ценными соединениями являются также

N-(1- (3,4-метилендиоксифенил) -,пропил- (2) )N - (а-,нафтил) -аи перазин, N-(1- (3,4-метилендиокоифенил) - пропил - (2))-N -(P-нафтил)пиперазин, Х-(-(3,4-метилендиоксифенил) пропил- (2))-N - (P-инданил) - пипер азин, Щ1- (1,4бензодиоксанил-6) - пропил- (2)) - N - (р-нафтил) -пиперазин и N-(1- (хроманил-6) -лропил(2))-ЬГ- (а-нафтил) -липеразин или физиологически переносимые кислотноаддитивные соли этих соединений.

Пример. Гидрохлорид-N - (1- (3,4-метилендиоксифенил) «пропил- (2) ) - N- (P-нафтил)пиперазина.

Вариант Л.

Смесь из 8,5 r 1-(3,4-метилендиоксифенил(2) ) - (бис- (P-хлорэтил) -амино) -пропан - гидрохлорида с т.,пл. 177 С, 3,6 г р-нафтилами на и

10,3 г карбоната,калыция в 50 мл метилгликоля при одновременном размешивании кипятят в течение 10 час с обратным холодильником. По окончании реакции добавляют примерно 100 мл воды и концентрированной соляной кислотой устанавлявают pH=5. При размешивании примерно в течение 1 час N-(1(3,4 - метилендиокоифенил) -,пропил- (2))-N 5

40 (P-нафтил) -пиперазин выпадает как гидрохлорид.

Вариант Б.

Подобным образом 6,8,г бис- (P-хлорэтил)р-.нафтиламин с 4 5 г 1-(3,4 метилендиоксифенил)-изопропиламина и 8 г карбоната калия превращают в 50 мл метиленгликоля. Получают также моногидрохлорид N-(1- (3,4-метилендиоксифенил) -пропил - (2) )-ЬГ- (P-нафтил)пи перазина с т. пл. 210 2 12 С.

Аналогично получают: гидрохлорид-Щ1- (инданил-5) - лропил- (2) )N -(а-нафтил)-пиперазина с т. пл. 300 — 305 С, т. пл. основания 90 — 91 С; гидрохлорид-N- (1- (р-5,6,7,8 - тетрагидронафтил) -пропил- (2) )-N - (а - нафтил) - пипер азина с т. пл. 306 †3 С; гидрохлорид-N-(1-а-нафтил) - пропил-(2))М (а-нафтил)- пиперазина с т. пл. 325 †3"С;

1гидрохлорид — N-(1-(3,4 — метилендиоксифенил) пропил- (2)) — N -(P-5,6,7,8 - тетрагидронафтил) -пиперазин с т. пл. 251 — 253 С; гидрохлорид - N-(1-(хроманил-6) - пропил(2))-N -(а-нафтил)-пиперазина с т. пл. 324—

325 С; гидрохлорид — N-(1-(1,4 - бензодиоксанил-6)пропил-(2))-N -(P-нафтил)-пиперазина с т. пл.

239 — 24:1 С; гидрохлорид - N- (1- (P-нафтил) -пропил- (2) )N - (а-нафтил) -пи перазина с т. пл. 290 — 291 С; гидрохлорид-N-1- (3,4-метилендиоксифенил)пропил- (2) )-N - (P-инданил) -im!nep азина с т. пл.

266 †2 С; гидрохлорид-N-(1-(1,4 - бензодиокса нил-6)пропил-(2))-(а-нафтил)-пиперазина с т. пл.

320 †3 С; пидрохлорид - N-(1-(3,4 - метилендиоксифенил) - пропил -(2)) - N -(P-нафтил) -.пиперазина с т. пл. 210 †2 С; гидрохлор ид - N-(1-(3,4 - метилендиоксифенил) -.пропил- (2) ) -N - (а-нафтил) - пиперазина с т. пл. 288 — 292 С.

Предмет изобретения

Способ получения рацемичеоких или оптическ и активных производных пиперазина общей формулы 1 где Лг — насыщенное кислородсодержа щее гетероциклическое,кольцо;

AI и Аг могут быть од и иаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, из которых не связанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или их солей, отличающийся тем, что рацемическое

440840 соединение общей или оптически активное формулы 2

Q — N (СНаСНгХ) 2) где Q означает радикал

С 4

1 лг -СНт -CH— (2) Состави1 ель Т. Архипова

Редактор Т. Загребельная Техред 3. Тараненко Корректор В. Кочкарева

Заказ 393/11 Изд. № 185 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в котором Ar имеет указанное значение, или ради кал Агь имеющий указанное значение, а

Х вЂ” легко анионоотщелляемый радикал, как атом галогена, или алкильный или арилсульфонилоксир адикал, 5 подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 где 11 может иметь то же значение, что и Q, lo однако должно быть различным с Q, с,последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.