Способ получения триацетильного производного спирамицина i

 

<и) 440 844

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.02.67 (21) 1131327/31-16 (32) Приоритет (51) М. Кл. С Oig 11/00

А 61k 21/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31 (53) УДК 615.779.931 (088.8) Дата опубликования описания 22.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Пред омм и Серж Челычев (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк A. О.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЦЕТИЛЬНОГО

ПРОИЗВОДНОГО СПИРАМИЦИНА I

Пример 1. Приготовление тетраацетило5 вого спирамицина 1.

Раствор 1000 r спирамицина 1 выдерживают при 100 C в течение 24 час в 5400 г ацетилирующей смеси, полученной путем перемешивания 4752 r пиридина и 648 r уксусного

1о ангидрида. После охлаждения реакционную смесь выливают на 10 кг ледяной воды, доводят значение рН раствора до 7,5 путем прибавления 800 см 10 н. едкого натра и экстрагируют хлороформом сначала по 2 л, а т5 затем по 1 л. Хлороформные растворы сливают вместе и промывают 4 раза водой (по

4 л каждый раз), затем фильтруют и выпаривают досуха. Остаток высушивают при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), затем

20 вновь растворяют в 30 л циклогексана. Полученный раствор фильтруют при 28 С, затем выпаривают досуха. Твердьш остаток высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст.). Получают 1150 г тетрацетилового спи25 рамицина 1, имеющего титр 1185 ед мг, т. пл.

148 — 152 С; (d)2 — 106 (С=2, этанол);

СНЗСО 1),0 /о.

Приготовление триацетилового спирамп30 цина 1.

Изобретение относится к производству антибиотиков.

Известен способ получения триацетильного производного спирамицина 1, заключающийся в том, что спирамицин 1 подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в течение 24 час без нагревания. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, доводят рН до 8,0, отфильтровывают осадок целевого продукта и перекристаллизовывают его из петролейного эфира.

Целью изобретения является получение изомерного продукта, обладающего повышенной противобактериальной активностью.

11оставленная цель достигается тем, что ацетилирование осуществляют в течение

5 — 70 час при 50 — 150 С, а образовавшееся тетраацетильное производное нагревают в водно-метанольной среде до удаления одной ацетильной группы.

Триацетиловый спирамицин 1 соответствует формуле Св Нв ОвЬ4 и обладает следующими физико-химическими свойствами; порошок кремового цвета, т. пл. 156 — 157 С; (dj

97 (c=1, этанол); элементарный анализ, /0.

С 60,0 — 60,5; Н 8,2 — 8,4; О 28,3; N 2,6 — 2,65;

СНзСО 12,5 — 12,9.

УФ-спектр (определен в растворе этанола): максимальная абсорбция при 230 нм (Е1", 280) . ИК-спектр (определен в таблетках в сочетании с КВг) приведен на чертеже.

440844

Активность относительно пневмококка (начало Тиль) стрептококка (начало Диг 7) число мышей, оставшихся в живых на восьмой день (из десяти) число мышей, оставшихся в живых на восьмой день (нз десяти) число мышей, оставшихся в живых на восьмой день (из десяти) LDso прн введении через рот, мг/кг

LD„npv введении через рот, мг/кг

LD„при введении через рот, мг/кг доза, мг/кг/ сутки доза, мг(кг( сутки доза, мг/кг/ сутки

0

140

Кипятят с обратным холодильником в течение 24 час 100 г тетраацетилового спирамицина I, полученного описанным способом, в

9000 см смеси, состоящей из 7200 см метанола и 1800 см воды. После охлаждения добавляют 10 л воды и экстрагируют хлористым метиленом по 4 л. После осветления жидкости ставят на испарение хлористый метилен и высушивают остаточный продукт под пониженным давлением (1 мм рт. ст.) при

60 С до постоянного веса. Получают 705 г триацетилового спирамицина I, имеющего титр 1670 ед/мг; т. пл. 148 — 150 С; (d)z

86 С (С=2, этанол), СНЗСО 12,6%.

Пример 2. Очистка триацетилового спирамицина 1 кристаллизацией.

27,5 г полученного в примере 1 триацетилового спирамицина 1 растворяют в 50 см диизопропилового эфира. Образовавшийся раствор кристаллизуют в ледяной бане при всгря хивании в течение 24 час. Кристаллический продукт разделяют фильтрованием, промывают три раза (по 10 см ) диизопропиловым эфиром и высушивают при температуре 40 С и пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 12 час.

Получают 13,5 г кристаллов триацетилового спирамицина I, т. пл. 150 — 152 С.

Пример 3. Очистка триацетилового спирамицина 1 распределением против течения.

44,5 г триацетиловото спирамицина I, полученного по примеру 1, очищают распределением против течения между разделенными фазами смеси: бензол-, -циклотексан+метанол+вода (45: 55: 80: 20 по объему), устраивая 300 переносов в аппарате Крейга, где фракции имеют объем 50 см . Триацетиловый спирамицин 1 в таком случае находится во фракциях 140 — 210 (коэффициент распределения 1,3 8).

Содержимое фракций 164 — 196 собирают, концентрируют до 200 см при температуре стафнлококка (начало Смита) Предмет изобретения

Способ получения триацетильного производного спирамицина I путем обработки спирамицина 1 уксусным ангидридом, выделения и очистки целевото продукта, о тл и ч а ю25 С и пониженном давлении. Полученный водный концентрат экстрагируют при значении рН 8,5 два раза в одном объеме бензола. Собранные бензольные экстракты про5 i ûBàþò 20% (от их объема) воды, высушивают на безводном сульфате натрия и концентрируют досуха при температуре 30 С и пониженном давлении (3 мм рт. ст,). Таким образом получают 15,6 г очищенного триаце10 тилового спирамицина 1, (d) — 89,2 (С=1, этанол), титр равен 2300 ед/мг.

6,4 г этото продукта;растворяют в горячем виде в 140 см диизопропилового эфира. По15 лученный раствор фильтруют и концентрируют до 50 см под пониженным давлением.

Охлаждением в ледяной бане и взбалтыванием в течение 2 час получают бесцветные иголки, которые разделяют фильтрованием, 20 промывают в 5 ом диизопропилового эфира и высушивают при температуре 40 С и пониженном давлении (3 мм рт. ст.) в течение

12 час. Получают 5,25 r кристаллического триацетилового спирамицина I с титром

25 230iO ед/мт, т. пл. 150 †1 С.

3,75 r этого кристаллического триацетилового спирамицина I вновь растворяют в горячем виде в 150 см диизопропилового эфира и полученный раствор фильтруют, затем кон50 центрируют до 45 см при пониженном давлении. Кристаллизуя в холодной бане, получают

2,5 r рекристаллического триацетилового спирамицина 1 с титром 2300 ед/мг, т. пл. 156—

157 С, Id) — 97 (С= l, этанол).

Полученный предлагаемым способом триацетилспирамицин 1 является изомером, в котором гидроксильный радикал микаминозы замещается ацетоксильным радикалом, а один

40 из ацетоксилов ми карозы замещается гидроксилом, он обладает повышенной противобактериальной активностью.

Противобактериальная активность триацетилспирамицина 1 приведена в таблице. шийся тем, что, с целью получения изомерного продукта с повышенной противобактериальной а ктивностью, ацетилирование осуществляют в течение 5 — 70 час при 50 — 150 С, 45 а образовавшееся тетраацетильное производное нагревают в водно-метанольной среде, 440844

7 8,9 lь 72 777 7о ЩД7 25мч

Составитель Т. Головина

Редактор О. Кузнецова Техред Т. Миронова Корректор Н. Учакина

Заказ 160 15 Изд. № 174 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргягий

Москва, Ж,-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2