Способ получения пирано или тиопирано-(3,4-в)индолов

 

. л

О П И С А Н И Е!, „„46З262

НЗОБР ЕТ:- Й и Я

Со(оз Советских

Са((иалистичесиих

Реса,<блик

N Б АТЕ И77 (61) Завис:(мый (! i патента

0!i (l ()5/1-.

С 07{1 27/70 (22) Зая! лспо 31,05.72 (21) 1 I ul 55 "3-4 (32) Приоритет О!.06.71 (31) 1;8895 (33) СШЛ

Государственне(й иомите?

Совета Министров СССР (53) УДК 547.816(088.8)

547.818 (088.8)

517,—,5„-9 3 (088.8) т ло делам изобретений и отхритнй

Oil<«I 1(;КО!.. Я .ИЯ О(! НС "" (72) Лвтопь. ияобпстс".ня

KPvIcTo$c1< АлексяндеР (, <1.!I oi:, )?сс IIII, I)I.::Р;?)?(Томас Аз(; бспT Доосон

1,! <\,Я((<..я / и Иво А:.;;:;" "в ) (,:кирковский (?-1СС1

Иностранная фирма

« A .; <-p и(

Х

R" R"" 3 О! 1 или -С- С вЂ” С- С-! р?г р! ? р?6 " о

С С-, !

АЙ?2

P,"" "7(0 н

-C — С- С-!

R1 l В(?

С вЂ” С вЂ” л-Я

R4 (г

Изобретение относится к способу получения пирано- или тиопирано-(3,4-bj-индолов общей формулы где R — низшие алкил, алкснил, алки?п(л, никлоалкил, фени i, бензил или 2-тисш(л;

R - — R — од?шаковь(е или рязли III! (E< водород или низший алкил;

К" - — R — одинаковые или различные, водоро1 илн гялоп;(. низший ялкил, ovcii-, низшая алкокси-, низшая алканоилоксибензилокси-, н ит р О-, мер капто-, 11?1311(H?I ал килтио- II;I II а м и. огруппа, трифторметил или сульфамоил;

R" — водород, низший алкил или низший

Я,(КP?II(1, Х вЂ” - кислород или сера;

Y — карбонил или группа общей формулы

К" — К" — водород ll 1II 11?13lllllli

Я.?КИ,1; Л вЂ” ОКСИ-< ?И(ЗШЯЯ ЯЛ(ОКСИ-, ЯМИИО-, низшая алки.1ЯXIIIIIO-< низшая диалкилямино1Q и ill фениламиногруппя; Y и 2 ??месте образуя;т группу Общей формулы — СН.ОСОК, Г, ((К вЂ” ? I I(3!IIIII(ал и?(1, (<Оторыc ОО, идя?о Г физи оп о(.и<((скоп я кти?зность?о.

11редлагяемый спосоо получения указанных

15 с(, :,.IR 0).IIé основa?» ня известной реакции поc?3че,?ня изокро.ия! ов и зякл?Очается в т(;м, что ((Р(.II3 30$1 OC ИН (ОЛЯ OUIIIC é ФОРМУЛЫ

463262

Где Р - — Р <о н л имеют ьь Иеуказаши1е значени)1, обрабатыва!от со<дипешн.м обп<ей форм >21!я где )<, Y и Х вЂ” как указано выше, i3 присутCTBII I! КИСЛО! 0 К 2 1 ЯЛ ИЗ Я ТОР 2 И 13 1>l 10.7»IOT ЦЕЛЕвой продукт или переводят его в соль с орга1.31>1ески.,! Или !еорганическим основанием обы и;ь:ми приемами.

Под низшим алкплом пош!мают радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 — 6 помов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, буп!л, изобутил, 2-метилнентил.

К пившим алкснилам относятся ялкенильные радикалы с прямой ил:! разветвленной цепью, содержащие 2 6 атомов углерода, такие, к lê винил, аллил, 1-проненил, ме<2ëcièë, 2-этил-3-бу! еш!л.

ИЗ НИЗШИ. сlЛКИПИЛОВ )IO)K!10 11113ВсlТЬ ЯЛ!<И нильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 2 — 6 атомов углерода, например этинил, пропаргил, 1,1-димеп!лпропаргил.

Низин!е циклоалкилы представляют собой насыще! и>!е циклические углеводородные радика. it>t, содер)кящие 3 — 6 атомов уГлеродя, например цик 10111)01!11;1> циклобутил. цик.<овеllти.

Под низшей алкоксигруппой пони)!Я!От ялкоксигрунпы с прямой или разветвле!шой цепью, содер)кащие 1 — >1 ато»2 углерода, такис, как мстокси-, этокси- и изонропоксигрупа.

1>>, пизши;>! Ялеаноилокси! p) пил!<1:>Io)i<110 отнести ялканоилокспгруппы с прямой или разветвленной цепью, содер)кашне 2 — 6 атомов

X ÃËO))0Ätt, Т ll !IC, KBK ЯЦЕТОI<СИ-, 11P011110111!Л01<си-, гексаноилоксигруппя.

В 2 I! Пи сl Х 1.!ки I c0,7,cp)K!IT 1 — 6 lтомoB >, I .7cp0,7,2 же1 представлять собой метил, этил, н-гексил.

Длл получсш!я солей указанных производIli>Ix ш!дола используют гидроокиси, низшие алкоксиды. карбонаты и бикарбонаты натрия, калия, кальция или магния, аммиак, триэтиламин и бензиламин.

Пример 1. I-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиряно- (3,4-bj -индол-1-уксусная кислота.

23,4 г (0,18 моль) этилацетоацетата добавляloT к раствору 10,0 r (0,06 моль) триптофола в 200 мл бензола, выдерживают 10 м!ш, дс бавляют 1,3 г а-толуолсульфокислоты и 5 г гидратированного щелочноалюминиевого сНликата (молекулярное сито М 4), кипятят

30 мин с обратным холодильником, добавляют

600 мг -толуолсульфокислоты и кипятят еще

- 2,5 час, молекулярные сита отделяют, промывают бензольиый раствор 5 /,-ным бикарбонятом натрпя и водой, сушат над сульфатом натрия, упарнвают в вакууме, остающееся

)1с<СЛ 0 Х ()O >» сlтоl р с> фн p > 101 I I li < I I I I l l.: сl l (! (!. I I l! (>)l1>,ваlегl 5070 -нь1 >! эфиром в <)ензоле и .>О,), с11<: l этн 10.:3ый эфир 1-мсп)Л-1„3,1,9-1етря l!;Ipolll!pl!

I!0- 3,4-b) -1111 jo)! - 1-1 кс1 Сно,< i

5 м ясла.

Получеш!ый эфир ряспюряют в 230 мл мет21io;IH, 1002Bëÿioò 10 г едкого кали 13 30 31,7

Ho;lI>I> оставл)пот IIH ночь, выиарива!от метанол, добавляют воду и промь1!32101 рас<во)) б<шI0 30 io)1. ВОДИ 10 ($)23@ нодкислл)от 6 ii. Сол»1:<)j !

, IO г <)(и30,10!>1, Ор! Я !Ill ч(сl> Bio (!) ЯЗУ I!))0>1ы!3 2ют !3 ОДОП, с) ill 2T ll ci, 1 се1 L фатом натри», выпаривают, по)!1>1ениое масло

Kpllc! яллизу ют ИЗ Оеизоля, co;Ic!)ж я н!его с 1с

15 Ды петролеш:ого эфира, и вьlделя)от целевой продукт, т. пл. j 50 — ) 52" С; у ", „ с : 3325 и

1705 см — .

При замене э<илацетоацетата на эквивалентное количество ме!Пл- или пропнлацетоЯцетага получают мстпловый, 1. Пл, 87 — 90 С (()«!1307-гексан). Илн проииловый эфир 1-меп1. i- 1,3,4,9-1е <1) ll! II;i))0111!pet If<7- (3,:1-b) — ll l I, 10. I- )у Исус но!1 к и ел оп> . ."<налоги><н!13! образом из ()-метилтринтофола и этн.с<яцетo !цетята получают 1,4-диметил1,3,1,9-<етрагидропирaiio - (ЗЛ-b) - индол-2-у ксусную кислоту, т. пл. 163 †1 С.

Г 1кпм ж<;.. способом 113 триптофола и 3TII.IOB»1 Х Э ф И;) О В Г1 Р О П И О Н ИЛ У K C >, С Н О й, O % T H )7 I I. K C >, C:юй, феи )лацстоуксусной и (2-тиофепацетил)уксусной кислот получа)от 1-этил-, т. пл. 137—

1-10 С, I-пропил-, " пл. 118 161 С; 1-феш!л-, т. Пл. 118- 150 С, и 1-(2-тиенил)-1,3,4,9-гетраI ll l))O1111p2Ii0- (3,4-b) - IIIIQ07 - 1 — >, KCX CII>) 10 KIICл(пу, т. iiiK 127 — -130 С, соответственно.

А ялогиси<о из метил-, 7-метил- и 6-хлортрипгофола и эп!Лового эфира пропионилуi<сус:ой кислоть; получают I-этил-4-метил-, т. 1ьн 132- — 133 С; I-этил-8-метил-, т. пл, 160—

161 "С; и 7 - хлор-I-этил-),3,4,9-тетрагидро(3,4-b I-индол-I -уксусну о кислоту. г. Пл. 182 --! 8,".>С еoo ве" ст!3< il!10.

I I р и м е р 2. )-Метил-1,3, ),9-тетрагн tpoi1lt45 р:<но- (3,4-<7) -индол-1-пропноновал кислота.

500 мг триптофола, 580 м1. Левулн:!оной кисло)ы, 75 мл бензола, 1,7 г пятиокиси фосфора и 0,5 г диатомит()вой земли неремешш)ают — 15 мин при — 20 С и — 1,5 час при 70 С, 50 фильтруют трижды, промывают фильтрат 511. едким натром, объединенные водные фазы ,1вяжды про>!ыв210т эфиром, почкисллlот холодным 50О<о-ным расп)ором соляной кислоты. экстрагируют водную фазу хлороформом, су55 шат экстракт над сульф пом натрия и выпаривают досуха. Остаток иерекристаллнзовь)вают из смеси этилацетат-петролейный эфир и полу>)яют целевой продукт, т. пл. 10- 1 — 110 С.

ЧМР-спектр (СРС)з), 6: 1,47 (ЗН); 2,18

60 (4Н); 2,74 (2Н); 3,98 (2H); 7>18 (4Н); 7,85 (1Н); 9,60 (I Н) .

=)то же соединение получснот аналогично примеру 1 при замене этилацетоацетата эквиl3аленпп1м количеством этиллевулина-.а. В

65 этом случае эфир 1-мет!1Л-1,3,4>9-тетрагидро463262 пирапо-(3,4-b)-ш1дол - 1 - проппоновой кислоть1, т. Пл. 116 †1 С, у н," 1716 см †получа1от после кристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир.

Пример 3. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидротиопирано-(3,4-b)-индол-1-уксусная кислота.

1,5 r ипдол-3-этантиола и метилацетоацетат смешивают с 50 мл бензола, нагревают 30 мин при температуре в бане 70 — 80 С, добавляют

0,15 г и-толуолсульфокпслоты и нагревают

-12 час с обратным холодильником при перемешивапии. Образующуюся воду собирают в сепараторе. Охлажденный бензольный раствор промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагпдропирано- (3,4-b) -индол-1-уксусной кислоты, по«утвердое вещество q ñíñ 1715 см- который оорабатывают водно-спиртовым едким кали, как в примере 2, и получают целевой продукт, т. пл. 147 — 149 С (бензол-гексан).

ЯМР-спектр (СРС!2), 6: 1,86 (S, ЗН); 3,06 и

8,12 (6Н); 7,35 (4Н); 8,71 (1Н); 10,31 (iH).

Пример 4. N,N, 1-Триметил-1,3,4,9-тетрагидропирано- (3,4-b) -индол-1-ацетамид, К перемешиваемому и охлажденному до — 5 С раствору 15 г (0,061 моль) 1-метил-1,3, 4,9-тетрагидропирано - (3,4-b) - индол-1-уксусной кислоты в 300 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 18,5 r (0,183 моль) триэтиламина и 16,6 г (0,158 моль) этилхлорформиата, перемешивают 2 час при — 5 С, вводят по каплям в 225 мл холодного 40% -лого водного раствора диметиламина, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, удаляют большую часть тетрагидрофурана, и обрабатывают остаток хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя

20%-ным этилацетатом в бензоле, упаривают элюат, кристаллизуют остаток из этилацетата и выделяют целевой продукт, т. пл. 149— !

51 С снс1, ч375 и 1634 см

Подобным образом при замене диметиламина па эквивалентное количество гидроокиси аммония (копцентрированная), метил амина (30%-ный водный раствор), и-гексиламина (20% -ный водный раствор), диэтил амин а (30% -ный водный раствор) или анилина (20%-пый водный раствор) получают 1-метил-, т. пл. 158 — 160 С.

N, 1-Диметил-, т. пл. 138 — 140 С; Х-(гексил) -1-метил-, N,N-диэтил-1-метил-, т. пл.

99 С, и N-фенил-1-метил-1,3,4,9-тетрагпдропирано- (3,4-b) -индол-1-ацетамид, т. пл. 205—

208 С соответственно.

П р II м е р 5. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропирапо- (3,4-b) -индол-1-карбоксамид.

Лналогично примеру 1, но используя эквивалент «ое количество амида пировиноградной кислоты вместо этилацетоацетата, после перекрис«аллпзацпи из смссп бенно,« — гсксан выделяют пе leaoil продукт, т. пл. 188 — 189 С.

Таким же образом прп использовании триптофола и N,N-диметилацетамида получают

5 N,N, 1-триметпл-1,3,4,9-тетрагпдропирано(3,4-b)-ш«дол-!-ацетамид, идентичный продукту, указанному в примере 4.

Предмет изобретения

I0 Способ получения гшрано- плп тиопираноГ 1, -!) 1 - и и д О л О Б О б ц с и ф 0 р и 1 I I

R" " >-2 где R — низшие алкил, алкенил, алк1шил, цпклоалкил, феш«л, бензил или 2-тиенил;

R - — R — одинаковые или различные, водород плп низший алкпл;

R" — à — одинаковые или различные, водород илп галопд, 1шзшпй алкпл, окси-, низшая алкокси-, низшая алканоплокси-, бензилокси-, нитро-, меркапто-, низшая алкилтиоплп аминогруппа, трпфторметил или сульфамопл;

50 R — в 0 до р Од, и I I 3 ш и Й ил 1«11л 11л 1« I I I «3 ш и и алкенпл;

Х вЂ” кислород пли сера;

Y — карбонил пли группа общей формулы

В11 315 0! Il

-С- С- С! I

1г 14

35 или -С- С С СI

1112 Р14 Р16

-С- С-, 1

R12 в которых R — R — водород пли низший

40 алкил; Z — окси-, низшая алкоксп-, амино-, низшая алкиламино-, низшая диалкиламиноилп фениламиногруппа, à Y u Z вместе представляют собой группу общей формулы — СН2ОСОК", где R 7 — низший алкил, о тл и45 ч а 10 шийся тем, что производное пндола общей формулы

R6 где R - — R и Х имеют вышеуказанные зна55 ченпя, обрабатывают соединением общей формулы

60 где R, Y u Z — как указано выше. в присутствии кислого катализатора и выделяют целевой продукт плп переводят его в соль с оргpническпм или неорганическим основанием

65 обычными приемами.