Способ получения сложных эфиров 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты
О П И С А Н И Е 465ОО
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Ресг1ублик
К ПАТЕНту (61) Зависимый от патента (51) N. Кл, С 07d 91/32
С 07с1 51/70 (22) Заявлено 09.06.72 (21) 1792313 23-4 (32) Приоритет 14.06.71 (31) 7121466 (33) Франция
Опубликовано 25.03.75. Бюллетень № 11 (53) УДК 547.789.4.07 (088,8) Дата опубликования описания 09.03.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Франсуа Клеманс и Одиль Ле (Франция) Иностранная фирма
«Руссель-Уклаф» (Франция) Ма тре
;! (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
2-АЛ КИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Изобретение касается способа получения новых сложных эфиров 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. где n — целое число от 0 до 5; и — целое число от 1 до 5; т — целое число î- 0 до 5;
R — незамещенный плп замещенный фенил общсй формулы где Х1 и Хе одинаковые или различные и обозначают атом водорода, хлора, брома или йода, алкил с Ci 6, алкоксил с Ci 6 или тригалоидметил плп R — гетероцикл, имеющий максимум 6 атомов в цикле и содержащий один или несколько гетероатомов, / \
НО-, С112},-М М-(йт.}„-В (п1/
Государственный комитет
Совета 11инистрса СССР по делам нссбретений и открытий
В литературе не было известно способа получения предлагаемых сложных эфиров тиазол-5-карбоновой кислоты.
Предлагается основанный на известных реакциях спосоо получения сложных эфиров 2алкилтиазол-5-карбоновой кислоты общей формулы или кислотно-аддитпвных солей этих соединений, заключающийся в том, что 2-алкплтиазол-5-карбоновую кислоту общей формулы где m имеет указанное значение, или функциональные производные этой кислоты подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы где и, п и К имеют указанные значения, 465007
10
CH„.— (ÑÍ2jóä 0 О 0 « 0 — AIR.(дцзц ) (®
l \
21п > (сн )д-я с г оследующим выделением целевых соедипепий известными способами.
В соединениях формулы 1 группы Х и Х представляют, в частности алкил, как то радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор- и трет-бутил или радикал алкилоксил, как то радика "I метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, втор- и трет-бутоксил, диэтиламиноэтоксил или трифторэтоксил. Гетероциклическим радикалом Я может быть, в частности, радикал пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пираппл, тиапиранил, оксазинил или тиофеновый радикал; m равно О, 1 или 2.
Взаимодействие спирта формулы 111 с
2-алкилтпазол-5-карбоновой кислотой (реакция этерификации) осуществляют в присутствии кислотного катализатора, такого как итолуолсульфокислота или соляная кислота с который подвергают взаимодействию со спиртом формулы II I.
Третичным основанием, которым воздействуют на кислоту формулы II, предпочтительно является триэтиламин или пиридин. Превращением в соль кислоты воздействием третичного основания производится в среде органического растворителя, например ацетона.
Эфиром низшего алкила хлоругольной кислоты, которым воздействуют на соль, является, в частности, метиловый или этиловый эфир хлоругольной кислоты. Эта конденсация производится предпочтительно в ацетоновой среде.
Ко. денсация смешанного ангидрида формулы IV со спиртом формулы IП предпочтительно производится в ацетоновой среде, Попутно с целевым сложным эфиром формулы 1 стремится образоваться полукарбонат низшего алкила, который немедленно разлагается в углекислый газ и соответствующий спирт.
Этерификация может быть также произведена взаимодействием кислоты или одного из ее функциональных производных с алкоголятом формулы где М вЂ” атом щелочного металла.
Во"-vro> iioe превращение в соль аминовых функций .пипер азинового цикла сложного эфира может быть, в частности, осуществлено действием подходящей кислоты на сложный эфир формулы 1. Это превращение в соль производится в среде органического растворителя, как например: метанола, этанола, изопропапола, ацетона, эфира.
Получение исходных продуктов
А. 4-(о,о - Диметилфенил) - пиперазиноэтанол.
4 удалением образующейся в результате реакции воды.
Можно также употреблять хлорид илп ангидрид кислоты формулы II, работая предпочтительно и присутствии третичного основания, как то триэтиламин или пиридин.
Ангидрид 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты формулы II может быть легко получен взаимодействием этой кислоты с дициклогексилкарбодиимидом.
Для проведения этерификации можно также употреблять смешанный ангидрид кислоты формулы II. Для получения этого ангидрида третичное основание подвергают взаимодействию с кислотой, а затем полученную соль— действию эфира низшего алкила хлоругольной кислоты, при этом получают смешанный ангидрид общей форivIóëû
К раствору 14,Ь N-(2,6-диметилфенил)пиперазина в 38 мл метанола прибавляют при — 15 С 43 мл метаполового раствора окиси этилена, оставляют на 90 час в контакте, удаляют растворигель перегонкой под умепьшенным давлением, ректифицируют остаток и получают 14,67 r 4- (о,о -диметилфенил) -пиперазпноэтанола с т. кип. 146 С/0,05 мм рт. ст.
Б. 4- (м - Трифторометилфенил) - пиперазиноэтанол.
Аналогичным способом, о исходя из 17,3 г
N- (м-трифторметилфенил) -пиперазина получают 15,8 г 5- (м-трифторметилфенил) -пиперазиноэтанола с т. кип, 143 С/0,1 мм рт. ст.
В. 4- (о-Этоксифенил) -пиперазиноэтанол.
Аналогично примеру А, но исходя из 10,3 г
N-(о-этоксифенил)-пиперазина, получают 7,9 г
4-(о-этоксифенил)-пиперазиноэтанола с т. кип.
148 С/0,1 мм рт. ст.
П р и м ер 1. Дихлоргидрат (3-(4 -фенил-1 пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
Вводят в суспензию 10,27 г 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,10 г триэтиламина в 20 мл ацетона, а затем в течение 20 мин при 6—
8 С вЂ” раствор 8,14 r этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, отсасывают и полученный осадок промывают ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор
12,37 г 4- ренил-1 -пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, оставляют в контакте на одну почь и вы:вжаривают ацетон; извлекают маслянистый остаток 150 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 20 /о-ным водным раствором углекислого калия для того, чтобы довести рН до 10, декантируют органический слой и заново экстрагируют водные слои эфиром. Соединенные эфирные слои промывают
465007
l0
Зо
65 водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 17,5 г р- (4 -фенил-1 -пиперазино) -этиловый эфир 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Растворяют 17,24 г указанного основания в
30 мл этанола, прибавляют стехиометрическое количество 4,29 н. этанолового раствора соляной кислоты, осадок отсасывают и сушат.
Продукт очищают перекристаллизацией в изопропаноле и получают 10 г дихлоргидрата р- (4 -фенил-1 -пиперазино) -этилового эфира 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорофоре, достаточно хорошо растворимых в воде и метаноле, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, ацетоне и бензоле, плавящихся при 160 С.
Вычислено, о/о.. С 52,77; Н 6,29; С 16,4;
N 9,72; $7,41.
СдНр;ХзО 2НС1 (мол. в 432,41)
Вычислено, /о. С 52,5; Н 6,1; Cl 16,3; N 9,5;
S 7,6.
УФ-спектр (этанол):
Максимум при 345 ммкм E =502.
1 см
ИК-спектр (КВг):
Максимумы при 3000, 2960, 2400, 1720, 1600 и 1500 см- .
Пример 2. Дихлоргидрат Р-(4 -(о-метоксифенил)-1 -пиперазино)-этилового эфира
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Приготовляют суспензию 10,3 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,1 r триэтиламина в
20 мл ацетона, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 8,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 35 мл ацетона при перемешивании и температуре 6 С. Температуру реакционной смеси повышают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 30 мин, фильтруют, промывают осадок ацетоном, соединенные ацетоновые слои охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 14,2 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазиноэтанола в 70 мл ацетона при перемешивании и температуре 8 С. Температуру раствора повышают до комнатной, оставляют в контакте в течение 48 час, затем выпаривают досуха. Маслянистый остаток забирают 150 мл эфира, эфирный слой промывают водой, а затем 20% -ным водным раствором углекислого калия и водой до нейтральности промывных вод; сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают
16,9 г Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 - пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Растворяют 16,9 г основания в 170 мл этанола, прибавляют 20 мл 4,3 н. этанолового раствора соляной кислоты, фильтруют, промывают осадок этанолом и сушат. Перекристаллизацией в этаноле получают 9,1 г дихлоргидрата f)-(4 -(о-метокскфенил)-Г - пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, нерастворимых в эфире, бензоле, и ацетоне, плавящихся при
170 С.
Вычислено, /о. N 9,08; $6,93; Cl 15,33.
C oH gC1 N OaS (мол. в. 462,43)
Найдено, /о. N 8,62 — 8,63; S 6,58 — 6,61;
Cl 15,01 — 14,94.
ИК-спектр (КВг):
Полосы при 3000, 2400, 1700, 1600, 1280, 1100, 1010, 750 и 630 см —, УФ-спектр (этанол):
1о/
Максимум при 247 ммкм Е " =350
1 см
Получение соли с малеиновой кислотой.
К 1,19 r малеиновой кислоты в растворе в
150 мл эфира прибавляют 4 г Р-(4 -(о-метоксифенил) -1 -пиперазино) - этилового эфира 1 - пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты в растворе 50 мл эфира, оставляют в контакте в течение 2 час 30 мин, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его эфиром, кристаллизуют из этилацетата и получают 4,4 г соли малеиновой кислоты Р-(4 (о-метоксифенил) - 1 -пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т. пл. 133 С.
Вычислено, /о. С 57,02; Н 6,18; N 8,31;
S 6,34.
C 4H iNqO (мол. в. 505,595)
Найдено, /О.. С 56,8; Н 6,0; N 8,0; S 6,4.
Пример 3. Хлоргидрат Il-(4 -(о-хлорфенил)-1 -пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Раствор 7,9 r триэтиламина в 25 мл ацетона прибавляют к суспензии 8,9 г 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты в 60 мл ацетона; охлаждают до 6 С, прибавляют в течение 20 мин раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона приэперемешивании и температуре 8 С. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной, фильтруют и осадок промывают ацетоном, соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор
9,6 r 4 -(о-хлорфенил)-пиперазиноэтанола в
40 мл ацетона при перемешивании и температуре 8 — 10 С. Температуру раствора доводят до комнатной, перемешивают в течение 3 час и оставляют в контакте в течение 12 час, выпаривают ацетон, извлекают остаток 50 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10О/о-ным водным раствором углекислого калия до нейтральности промывных вод, затем водой и сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 14,6 г
Р- (4 - (о-хлорфенил) -1 -пиперазино) - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-кар боновой кислоты.
14,6 г полученного основания растворяют в
250 мл эфира и прибавляют 8,60 мл 4,29 н. спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат.
Получают 13 8 г хлоргидрата р- (4 - (о-хлор465007
10 фенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира 2- пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Для анализа соединение перекристаллизуется в изопропаноле; точка плавления остается неизменной.
Продукт находится в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся .при
145 С.
Вычислено, /о. С 53,02; Н 5,85; С! 16,48;
И 9,76; S 7,45.
C gHgpCIgNpO>S (мол. в. 430, 39)
Найдено, /о. С 52,8; Н 5,8; Cl 16,5; N 9,6;
S 7,4.
УФ-спектр (этанол):
1о
Максимум при 250 ммкм Е =400.
1 см
ИК-спектр (КВг):
Полосы при 3080, 2960, 2920, 2880, 2840, 2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 и 750 см — .
Пример 4. Дихлоргидрат Р-(4 -и-толил-1 пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
Готовят суспензию из 9,8 г 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 мл ацетона и охлаждают до 6 С; прибавляют раствор 6,5 r этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл ацетона при перемешивании и температуре 6 — 8 С; доводят температуру до комнатной, перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до
8 С, прибавляют раствор 11 г 4-и-толилпиперазиноэтанола в 40 мл ацетона, выдерживая температуру 8 — 10 С, оставляют в контакте в течение 48 час, выпаривают ацетон, растворяют остаток в 200 мл эфира и 20 мл воды, промывают эфирный слой 20 /о -HbIM водным раствором углекислого калия, затем водой до нейтрального рН, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и вы паривают эфир; остаток забирают 5 мл петролейного эфира, перекристаллизовывают осадок в изопропаноловом эфире и получают 7,8 г Р-(4 -и-толил-1 -пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5 - карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 50 С.
Вычислено, /p. N 11,25; S 8,58.
CgpHgyNpSOq (мол. в. 373,50)
Найдено, о/о. N 11,11 — 11,03; $7,67 — 8,67.
7.8 г полученного соединения растворяют в
80 мл этанола, прибавляют 9,8 мл 4,29 н. спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из этанола. Получают 7,3 г дихлоргидрата р-(4 -итолил-1 -пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе, нерастворимых в бензоле и эфире, плавящихся при 183 С.
Вычислено, /о, С 53 80; H 6 55; Cl 1589;
N 9,41; $7,18.!
CgpHg>NpSOg.2ÍÑ1 (мол. в. 446,43).
Найдено, /о. С 53,5; Н 6,5; Cl 16,0; N 9,6;
S 6,8.
УФ-спектр (этанол):
1о
Максимум при 247 ммкм Е " =488.
1 см.
ИК-спектр (КВг):
Присутствие М+ при 2440 см, С=О при
1720 см — и С=О ароматического сложного эфира при 1100 см .
Пример 5, Дихлоргидрат-р-(4 -бензил-1 пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
Готовят суспензию 8,9 г 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в 60 мл ацетона, прибавляют раствор 7,9 r триэтиламина в 25 мл ацетона и охлаждают до 6 С; прибавляют раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании и температуре 6 — 8 С; доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. К соединенным фильтратам прибавляют раствор 8,8 г 4-бензилпиперазиноэтанола в
25 мл ацетона, выдерживая температуру 8—
10 С, и оставляют в контакте в течение 18 час; выпаривают ацетон, извлекают остаток
100 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10 /о-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой, сушат на сернокислом магнис, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают эфир, После нового осаждения в смеси ацетона и воды и промывания кристаллов в этаноле, содержащим 10О/о воды, получают 6,4 г Р-(4 бензил-1 -;пиперазипо) -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, плавящегося при 48 С.
Вычислено, о/о. S 8,58
С Ig7NpSOg (мол. в. 373,50)
Найдено, /о.. S 8,57 — 8,54.
6,4 г полученного соединения растворяют в
35 мл этанола, прибавляют 8 мл 4,29 н. этаполового раствора соляной кислоты и фильтруют. Перекристаллизацией в эта поле получают 5.3 г дихлоргидпата Р,-(4 -бензил-1 -пиперазино) -этилового эфира 2-ппопилтиазол-5карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в эфире и бензолс, плавящихся при 208 С.
Вычислено, /о. С 53,80; Н 6.55; С! 15,89;
N 9,41; S 7,18.
CgpHgyNpSOg 2НС1 (мол. в. 446.43).
Найдено, %. С 53,8; Н 6,3; С! !5,8: N 9,3;
$ 6,9.
УФ-спектр (этанол).
1 О,б
Максимум прп,256 ммкм Е " =--261.
1 CM
ИК-спектр.
Присутствие Х+ карбонила при 1715 см, однозамещенного ароматическо-о соединения при 750 и 699 см и тиазола ".ðè 1673 и
1653 см — .
N 9,6;
Пример 6. Дихлоргидрат а-(4 -(о-мстоксифенил) -1 -пиперазино) -бутилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбо»овой кислоты.
Готовят суспензию 6,9 г 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в 60 мл ацетона, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 4,6 r этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании и температуре
6 — 8 С, температуру доводят до раствора комнатной, перемешивают в течение часа, фильтруют и прополаскивают ацетоном; соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 9,3 г 4-(о-метоксифснил)-пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, выдерживая температуру 8 — 10 С, и оставляют в контакте в течение 48 час; выпаривают досуха, извлекают остаток 200 мл эфира и 20 мл воды, отделяют эфирный слой, промывают его
20 О/О-ным водным раствором углекислого калия, затем водой, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха. Получают 11,3 г
<о- (4 - (о-метоксифенил) -1 - пиперазино) -бутилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
11,3 г основания растворяют в 14 мл этанола, прибавляют 12,6 мл 4,29 н. этанолового раствора соляной кислоты и фильтруют; осадок .перекристаллизовывают из эталола и получают 6,6 г дихлоргидрата о- (4 - (о-метоксифенил)-1 -пиперазино)-бутилового эфира 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, этаполе и хлороформе, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при
160 С.
Вычислено, /О. С 53,86; Н 6,78; Сl 14,46;
N 8,57; S 6,54.
С Нз 1Х)зОд$2НС! (мол. в. 490,49) .
Найдено, /О. С 54,1; Н 6,8; Cl 14,2; U 8,4;
S 6,2.
УФ-спектр (этанол).
1 0/, Максимум при 243 мм (и E — — =340.
1 см
ИК-спектр (КВг).
Присутствие N+ при .2380 см, С=-0 при
1700 см- и С=тиазола при 1600 см .
Пример 7. Хлоргидрат р-(4 -(о,о -диметилфенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира
2-пропилтиазол-5-карболовой кислоты.
Готовят суспензию 9,85 г 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в 70 мл ацетона. прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 мл ацето»а, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 6,55 r этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 м ацетона при псремешивании и тем»ературе 6 — 8 С. Температуру смеси доводят дс ком»атной, перемешигают в течсн»е часа, фильтруют» промывают фильтр а»етоном, соединенные фильтраты охлаи(;!гкг! до
8 — 6"С, прибавляют раствор 11,72 г 4 -(о,о диметилфе ил) -пиперазиноэтанола, полученного по способу, описан»ому в примере Л, "
30 мл ацетона при псремешивании, перемешивают в течение 30 мин и оставляют в кол5 !
О !
á0
65 такте в течение 24 час; выпаривают досуха в вакууме извле1(ают OcTBTQK 200 MJI эфира и
20 мл воды, отделяют эфирный слой, промыгают его 10 /О-ным водным раствором углекисло-о калия, затем водой, обрабатывают актив»рован»ым углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получают 19,17 г
f - (4 - (о,о -диметилфенил) - 1 - пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
19 г î" íîâàíèÿ растирают с 103 мл н. раствора соляной кислоты, отсасывают, остаток превращают в тесто с эфиром, отсасывают, промывают осадок ацетоном и кристаллизуют в воде. получают 6,53 г хлоргидрата Р-(4 (о,о -диметилфснил) -1 - пиперазино) - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле, хлороформе и воде, нерастворимых в бензоле и эфире, плавящихся при 195 C.
Вычислено, О/О. С 59,48; Н 7,13; Cl 8,36;
N 9,91; $7,56.
С НзОС1 J O S (мол. в. 424,00) .
Найдено, /О. С 59,6; Н 7,1; Сl 8,5;
S 7,7.
ИК-спектр (КВг) .
Присутствие СН .при 2940 см, N+, С1 пр» 2540 см, С=-О сложного эфира при
1700 см †и С вЂ” О при 1290 и 1100 см
Пример 8. Хлоргидрат Р- (4 - (л -трифтормет»лфенил) -1 -пиперазино-этилового эфира 2пропилтиазол-" - карбоновой кислоты.
Л»алогично примеру 7, но исходя из 9,85 г
2-пропилт»азол-5-карбоновой кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,55 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 13,72 r 4 -(л-трифтормет»лфснил) - шгперазиноэтанола (полученного по способу, описанному в примере Б), получают 21,45 г Р- (4 - (л -трифторметил) -1 -пиперазино) -этилового эфира 2 - пропилтиазол - 5карбоновой кислоты. Действуя 104 мл раствора соляной кислоты»а 21,2 г основания, получают 6,7 г хлоргидрата р-(4 -(.и-трифторметилфс»ил) -1 -пиперазино) — этилового эфира
2-прон»лтиазол-5-карбоновой кислоты.
Соединение имеет вид бесцветных кристаллог.. растворимых в воде, метаноле, этаноле, »ерастворимых в эфире и бе»золе, плавящ»хся при 202 С.
Вычислено, О/О. С 51,77; Н 5,43; Cl 7,64;
F 12,28; N 9,06; S 6.9.
С Н:;C1FgNzOgS (мол. в. 463,95).
Найдено, /О. С 52,0; Н 5,5; Cl 7,7; F 12,1;
Х 8.,9; S 6,8.
ИК-спектр (КВг).
Присутствие СН пр» 2940 и 2900 см —, N+, Ci при 2750 см, С=О сложный эфир при 1710 см —, С=-N — тиазол при 1600 см
CF пр» 1310., 1160 и 750 см, С вЂ” О сложный эфир гри 1280 и 1110 см — .
П р и м р 9. Хлоргидрат р-4 -(о-толил-1 пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
465007
Аналогично примеру 7, но исходя из 8,8 г
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 5,8 г триэтиламина, 5,9 этилового эфира хлоругольной кислоты и 9,9 г 4-(о-толил)-пиперазиноэтанола, получают 15,5 г р-(4 -о-толил-1 пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты. Действуя 83 мл н. водного раствора соляной кислоты на 15,5 г основания, получают 9,9 г хлоргидрата р-(4 -отолил-1 -пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоцовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле и хлороформе, малорастворимых в воде, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 198 С.
Вычислено, %: С 58,59; Н 6,88; С! 8,65;
N 10,25; S 7,82.
CgpHgyUgOqS.ÍÑ1 (мол. в. 409,97).
Найдено, %: С 58,8; Н 6,5; С1 8,9; N 10,4;
S 7,7.
УФ-спектр (этанол) .
1%
Максимум при 247 ммкм Е " =338.
1 см
I IK-спектр (КВг) .
Присутствие iU+ при 2560 см —, С=О сложный эфир при 1720 см и C=IU — тиазол при
1600 см —
Работая как в примере 7, но исходя из
8,8 г 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты, 5,8 г триэтиламина, 5,9 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 10,6 г 4-(и-метоксифенил)-пиперазиноэтанола, получают 11,4 г
Р- (4 - (и-метоксифенил) - 1 -ппперазино) — этилового эфира 2-пропилтиазол - 5 - карбоновой кислоты в виде бесцветных криста"..ëîâ, растворимых в метаноле, эфире, бензоле, ацетоне и хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихсяя п р и 77 С.
Вычислено, %: S 8,23; N 10,78.
С2оНлХзОз8 (мол. в. 389 50) .
Найдено, %: S 7,91 — 7,89; N 10,65 — 10,62.
Действуя 15 мл 3,15 н. этанолового раствора соляной кислоты на 9,2 г основания, получают 5,9 г дихлоргидрата Р-(4 -(и-метоксифенил) -1 -пиперазино) - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 168 С.
Вычислено, %: С 51,94; Н 6,32; С! 15,33;
Х 9,08; S 6,93.
С ОН7МзОз8 2НС! (мол. в. 462,43).
Найдено, %: С 52,0; Н 6,0; С! 15,3; N 9,3;
S 6,6.
УФ-спектр (этанол).
Максимум при 242 ммкм Š— =465.
1%
1 см
ИК-спектр (КВг).
Присутствие N+ при 2400 см, С=О сложный эфир при 1720 см и С=-N---тиазол при
1620 см
П р н м е р 9. 8-(4 -х,-Пиридил-1 -пиперазино)-этиловый эфир 2-пропилтиазол-5-карбоно5
1О
65 вой кислоты и его соль с малеиновой кислотой.
Работая как и в примере 7, но исходя из
9,8 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 10,2 r 4-(а -пиридил)пиперазипоэтанола, получают 5,4 r (-(4 -а-пиридил-1 -пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в эфире, этаноле, бензоле и ацетоне, нерастворимых в воде, плавящихся при 56 С.
Вычислено, %: С 59,97; Н 6,71; N 15,54;
S 8,90.
C H N OqS (мол. в. 360,47)
Найдено, %: С 59,7; Н 6,6; N 15,5; S 8,7.
Подвергая взаимодействию раствор 1,45 г малеиновой кислоты в 100 мл эфира с раствором 4,5 г $- (4 -а-пиридил-1 -пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл эфира, получают 4 r соли малеиновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся при 154 С.
Вычислено, %: С 55,45; Н 5,92; iU 11,76;
S 6,73.
CqqI4,qU4OqS (мол. в. 476,54)
Найдено, %: С 55,4; Н 5,8; N 11,5; S 6,4.
ИК-спектр (КВг), Присутствие С = О сложный .эфир при !
720 ем †и C=N — тиазол при 1600 см .
Пример 12. !3- (4 - (о-Метилфенил) -Г-пиперазино) -этиловый эфир 2-метилтиазол-5карбоновой кислоты и его соль малеиновой кислоты.
К суспензии 8,59 г 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в 60 мл ацетона прибавляют
7,28 г триэтиламина в 30 мл ацетона, а затем в течение 30 мин и.при 5 С прибавляют 7,16 г этилового эфира хлоругольпой кислоты в растворе в 30 мл ацетона, перемешивают в течение часа при комнатной температуре, удаляют фильтрацией образовавшийся хлоргидрат триэтилами а, прибавляют к фильтрату в течение 15 MHH 14,1 г 4- (о-метоксифенил) -пиперази оэтанола, оставляют в контакте в течение 40 час, удаляют ацетон перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, промывают эфирный раствор углекислым калием, водой, сушат, удаляют растворитель перегонкой, кристаллизуют остаток в гексане, приготовляют хлоргидрат действием этанолового раствора соляной кислоты, кристаллизуют хлоргидрат в этаноле, выделяют основание прибавкой углекислого калия и получают 7,15 г Р-(4 (о-метоксифенил) -1 пиперазино)-этилового эфира 2-метилтиазол-5карбоновой кислоты с т. пл. 73 С.
Вычислено, %: С 59,81; Н 6,41; N 11,62;
S 8,87.
C >H;„N3O3S (мол. в. 361,46)
Найдено, %: С 60,1; Н 6,3; N 11,6; $87.
К 4 г !З- (4 - (o-метоксифенил) -1 -пиперазино)-этилового эфира 2 - метилтиазол-5-карбо465007
14
13 новой кислоты в растворе 145 мл сухого эфира прибавляют 1,27 г малсиповой кислоты в растворе 200 мл эфира, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, кристаллизуют
его в воде и получают 5 г соли малеиновой кислоты Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 - пиперазино)-этилового эфира 2-метилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т. пл. 108 †1 С.
Вычислено, /о. .С 55,33; Н 5,70; U 8,80;
$6,71.
Сг Н 7Хз07 (мол. в. 477,53)
Найдено, о/о. С 55,1; Н 5,8; N 8,7; $6,5.
П р им е р 13. Соль малеиновой кислоты (4 -(о-этоксифенил)-1 - пиперазино) — этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 7, но исходя из 5,5 г
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 7 г 4(о-этоксифенил) -пиперазиноэтанола (получен по способу, описанному в примере В), 3,6 г триэтиламина и 3,7 г этилового эфира хлоругольной кислоты, .получают 4,8 г р-4 (о-этоксифенил) -1 — пиперазино) - этилового эфира
2-пропилтиазол — 5-карбоновой кислоты с т. пл. 42 С.
Вычислено, /о. С 62,50; Н 7,24; N 10,41;
S 7,95.
Co,HggNpOgS (мол. в. 403,53)
Найдено, %. С 62,7; Н 7,3; N 10,7; S 7,8.
К раствору 1,25 г малеиновой кислоты в
80 мл эфира прибавляют 4,35 г р- (4 - (оэтоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл эфира, отделяют отсасыванием образовавшиеся кристаллы, кристаллизуют их в изопропаноле и получают 5,2 г соли малеиновой кислоты Р-4 - (о-этоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты с т. пл. 77 С.
Вычислено, /о. С 57,78; Н 6,40; !U 8,09;
S 6,17.
С Н33 !40у$ (мол. в. 519,60)
Найдено, о/О. С 57,5; Н 6,3; N 8,2; S 5,9.
Пример 14. Дихлоргидрат Р-(4 (о-метоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
А. Ангидрид 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты.
В раствор 950,76 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 6 л тетрагидрофурана вводят в течение часа раствор 573,6 г дициклогексилкарбодиимида в 4,5 л тетрагидрофурана, перемешивают в течение 3 час и удаляют фильтрацией образовавшуюся дициклогексилмочевину.
Б. Этерификация.
К полученному фильтрату прибавляют в течение 40 мин 655 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазипоэтанола в 2,2 л тетрагидрофурана, оставляют реакционный раствор в течение
2 дней, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, к остатку прибавляют эфир, удаляют фильтрацией незначительное количество нерастворимого вещества, пРомывают эфирный слой водным раствором
65 углекислого калия, экстрагируют эфиром промывные щслочные воды, соединяют эфирные растворы, промывают их водой, сушат, прибавляют активированный уголь, перемешивают, удаляют его фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, удаляют фильтрацией незначительное количество нерастворимого вещества, концентриру ют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, заново удаляют фильтрацией нерастворимое вещество, конце и рируют почти досуха перегонкой под умешшенным давлением, отделяют огсасявапием образовавшиеся кристаллы, v, ромывают их петролейным эфиром (т. кип. 65—
75 С), сушат и получают 692 г Р (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира
2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты с т. пл.
59 С.
Из эфирного фильтрата и петролейного эфира извлекают 72 г р-(4 -(о-метоксифенил)-1 пиперазппо)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
В. Дихлоргидрат.
Полученные 671 r P- (4 - (о-метоксифенил)1 -пиперазино-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 6 л этанола, к которым прибавляют 937 мл спиртного раствора газообразного хлористого водорода в 3,67 моль/л, оставляют реакционную смесь в течение 15 час при 0 С, выделяют отсасыванием образовавшиеся кристаллы, промывают их эфиром, кристаллизуют в этаноле с обработкой активированным углем и получают 642 г хлоргидрата Р-(4 -(о-метоксифенил) -1 -пиперазино-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты с т. пл. 190 С.
Вычислено, /о.. С1 15,33; S 6,92; N 9,08.
CgpHggNpOpSClg (мол. в. 462,43)
Найдено, /о. Cl 15,51; S 7,06; N 9,15.
Это соединение аналогично соединению, полученному по способу, описанному в примере 2.
П р имер 15. Соль щавелевой кислоты р(4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазино) - этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновой кислоты, В атмосфере азота смешивают 10,66 r этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновой кислоты и 11,82 г 4- (о-метоксифенил) -пиперазиноэтанола, прибавляют 10,6 г метплата натрия, нагревают смесь до 140 С, выдерживают при этой температуре в течение 3 час
30 мин, охлаждают, прибавляют эфир, оставляют в контакте 1 час, декантируют, отсасывают соединенные эфирные слои, промываю-, водой фильтрат, сушат на сернокислом магние, фильтруют, выпаривают досуха под умепьшенным давлением для получения масла, которое хроматографируется на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-ацетон (2: 1).
Таким образом выделяют 9,9 г Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира
2-бутилтиазол-5-карбоновой кислоты, 465007
16 этаноле, в эфире
Yi 8,51.
6,3
СН (Ыо)тп СОО(СН2)п Х Х {Cu2)д Р
НО (1- Н2)г1 М К (1" Н2} р Ь
Сос!гапптсль Ф. Мих<чйлицын
Текред О. Гумен1ок
Редактор Н. Джарагетти
Корректор А. Дзесова
Заказ 625/6 Изд. М 636 Тираж 559 Подписное
Ц? ПП!ПИ Государственного комитета Совета Министров СССР
llo делам изобретсннй и открытий
Москва, )K-35, Йаушскап наб., д. з!5 шгогра<рпз, пр. 1 а, упопа, 2
Соль щавелевой кислоты. 7,7 г полученного основания растворяют в lo мл этанола, прибавляют раствор 2,41 г щавелевой кислоты в
15 мл этанола, нагревают смесь до кипения, охлаждают, отсасывают, промывают фильтр этанолом, а затем эфиром, перекристаллизовывают остаток из этанола и получают 5,17 г соли щавелевой кислоты р-(4 -(о-метоксифенил) -1 -пиперазино) -этилового эфира 2-бутилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде тверд.,о продукта цвета охры, растворимого B уксусгде n — целое число от 0 до 5; и — целое число от 1 до 5;
m — целое число от 0 до 5;
R — незамещенный пли замещенный фенил 15 общей формулы где Х1 и Х2 — одинаковые или различные и обозначают атом водорода, хлора, брома или йода, алкил с С1 е, алкоксил с С1 в или три- 25 галоидметил или R — гетероцикл, имеющий максимум 6 атомов в цикле и содержащий один илн несколько гетероатомов, или кислотно-аддитивных солей этих соединой кислоте, малорастворимого в бензоле 11 ацетоне и нерастворимого и воде; т. пл. 138 C.
Вычислено, /о. С 55,96; Н 6,33;
$6,49.
C 3I-1з1ХзОтЯ (мол. в. 493,57).
Найдено, /о. С 56,0; Н 6,5; N 8,5; S
Предмет изобретения
Способ получения сложных эфиров 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты общей формулы нений, отличающийся тем, что 2-алкилтиазол-5-карбоновую кислоту общей формулы где m имеет указанное значение, или функциональное производное этой кислоты, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы где а, и и R имеют указанные значения, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВЫХ СОЕЪ1пений извсстпымп приемами в свободном виде пли в виде кислотно-аддитивных солей.
