Способ получения амидов лизергиновой кислоты или их солей

 

Ф

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11) 468419

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл.

С 07 d, 43/20 (22) Заявлено 02.02.73 (2l) 1880877/23-4 (32) Приоритет 04.02.72 (31) ДО-1186 (33) ВНР ДО-1187

Опубликовано 25.04.75, Бюллетень № 15

Гасударственный комитет

Саввтв е1иннстрав СССР ао делам изооретвннй . н открытий (SS) Vp,K 547.945.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.06.75

Иностранцы

Эржебет Маго, Тибор Балог, Эмилии Ушкерт, Йозеф Борши и Лайош Вольф (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети.Дьяр PT (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕА

Предлагается. способ получения новых соединений - амидов лизергиновой кислоты, : которые обладают высокой биологической

; активностью и могут: найти применение в фармацевтической практике, б

Использование известной в органической химии .реакции взаимодействия метилового эфира лизергиновой кислоты с 2-амико бутанолом-1 с образованием соответствующего

2 амида лизергиновой кислоты применительно к-ариловому эфиру лизергиновой кислоты и первичному или вторичному амину дало воз

I" мождость синтезировать новые амиды лизер гиновой кислоты, а также их соли, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения амидов лизергиновой кислоты обшей формулы

468419

3 1 форм, тетрагидрофуран, ацетонитрил, мети ленхлорид и диметилформамид. Активные

;сложные эфиры лизергиновой кислоты могут .::быть употреблены в выделенной форме, но

5 реакцию можно также проводить, используя

;реакционную смесь, в которой были образованы эти активные эфиры, . 1

В качестве аминных реагентов можно ,применять любые замешенные аминосоеди10, пения, например моно- и полиокеиаминоспир ты, моно- и дизамещенные алкиламины, аминокислоты, ди- и трипелтиды, монозамещенные пиперазины, ариламины, например анилин и производные акилина, аминопири15 дины и т. п, 20 где Х вЂ” У и R имеют указанные значения;

1 — водород и (нпи)галоид и (или) нитрогруппа; 30

Я - целое число 1-5, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н-Ц

36 где Ц. имеет указанные значения; I

2 в среде органического растворителя, например хлороформа,с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом, 40

Предлагаемый способ позволяет получать очень чистый продукт с хорошим выходом в мягких условиях реакции без образования побочных продуктов.

Во время реакции не происходит ни изо 4>, меризации, ни рацемизации, выход почти

:количественный. Этот способ может быть

I применен для получения любых амидов ли зергиновой кислоты, fg -алкиллизергиновых кислот, 9, 10-дигидролизергиновой 50 ,кислоты и -алкил-9, 10-дигидролизергиновых кислот.

Особенно выгодно использовать в качестве активных сложных эфиров лизергиновой кислоты лентахпорфениповый эфир. Реакцию

:,лредлочтительно проводить в присутствии инертного растворителя, такого как хпоро где Х - f представляют собой группу

-СН-"С или -СН -СН,;

- водород или метил;

К группа аминоспирта,сложного эфира аминокислоты, алкиламина, арил амина,,замешенного арнламийа или -замещенная гитероциклическая группа,. ! или их солей заключается в том, что слож,ный эфир лизергиновой кислоты общей фор мулы

Х,, Пример 1. 4-метоксианилид 1-ме» тил-9, 10-дигидро- d -лизергиновой кисло-! гы

5,53 r пентахлорфенилового эфира 1 метил-9, 10-дигидро- Д. -лизергиновой кисло.ты растворяют в 100 мл сухого хлороформа при перемешивании, затем раствор охлаждают в ледяной воде и прибавляют по каплям 1,35 r 4-метоксианилина, растворенного в 10 мл хлороформа. Раствор 1ча перемешивают при комнатной температуре, затем экстрагируют 6 х 25 мл 1%-ным водным раствором винной кислоты. Объеди няют водные экстракты и устанавливают рН объединенных экстрактов 8 добавлением нескольких -миллилитров 10%-ного водного раствора гидроокиси аммония. Водный раст-. вор встряхивают с хлороформом .5 х 50 мл.

Объединяют хлороформные экстракты, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в

10 мл бензола и бензольный раствор выливают в 300 мл сухого петролейного эфира.

Отфильтровывают выпавший осеаток, промывают его небольшим количеством петролейного эфира и сушат в вакууме. Продукт хроматографируют на колонке с окисью алю.. миния, используя смесь бензола и хлороформа (3:2) в качестве элюирующего агента.

Таким путем получают 3,56 г (91%) 4-метоксианилида 1-метил-9, 10-дигидро - d-лизергиновой кислоты, т. пл. 159 С. о

Исходное соединение; 1-метил-9, 10-дигидро- d -лизергиновую кислоту в виде пен-. тахлорфенилового сложного эфира получают следующим образом, 1,43 r высушенной от воды 1-метил»9, -10-дигидро- d. -дизергиновой кислоты суспендируют в 60 мл абсолют= ного метиленхлорида, затем прибавляют

1,35 г пентахлорфенола. Полученный раствор охлаждают лри перемешивании до 0 -5оС и прибавляют маленькими порциями в тече5: 6 C ние 2 час 1,25 r дициклогексилкарбодиими- нилового эфира 9, 10-дигидро;- d -лизергида. Раствор постепенно нагревают до 20 Сновой кислоты и 2,,0 г 2-амино-5-бромпи. о и перемешивают еше 2 час. Отфильтровы- ридина, 3,4 г (80%), т. пл. 132оС, вают кристаллы дициклогексилмочевины и, Исходный 2, 4, 5-трихлорфениловый промывают 10 мл тетрагидрофурана. Об ьеди- 5эфир 9, 10-дигидро- d. -лизергиновой кионяют фильтрат и промывную жидкость и вы- лоты синтезируют из 9, 10-дигидро- р(паривают досуха при пониженном давлении. -лизергиновой кислоты и трихлорфено а по

Сухой остаток растворяют в горячем состоя, .методике примера 1. янии в 5 мл бензола и полученный раствор Пример 6. 1Метил-9, 10-дигид выливают при перемешивании в 50 мл пет- щ ро- d. -лизергилглицилтирозинол. ролейного эфира. Полученную суспензию Это соединение получают по методике обрабатывают на льду в течение 24 час;, примера 1, исходя из 5,53 г пентахлорфепосле чего продукт фильтруют, промывают нилового эфира,3.-метил-9, 10-дигидро20 мл холодного петролвйного эфира и су-,;. Й «лизергиновой кислоты и 2,8 г глицнлшат в вакууме, выход 2,0 г,(75%):fc4) 15тирозинола, выход 4 S.г (89%), т.пл. 152 С. ,... и

-20о (с = 0,5, этанол). ; Исходный цвитахлорфениловый эфир 1-метил- 9, 19-дигидро- Д -лизергиновой

Пример 2. 4-Метоксианилид d.

-лизергиновой кислоты. ,кислоты синтезируют по методике примера 1, Пример 7, 3-Трифторметиланилид

Это соединение получают по методике 20 9, 10-дигидро- d, -лизергиновой кислоты. примера 1, исходя из 5,37 r пентахлорфеЭто совдинение получают по методике нилового эфира d. -лизергиновой кислоты примера 1, исходя из 5,39 r пентахлорфеи 1,5 r g -метоксианилина, выход 84% нилового эфира 9, 10-дигидро- d, -лизергиновой кислоты и 2,0 r 3-трифторметиланиИсходный пентахлорфениловый эфир ci

-лизергиновой кИЬлоты синтезируют из d.

Исходный пентахлорфениловый эфир 9, -лизергиновой кислоты и пентахлорфенола по мето ике, описанной в примере 1, выход

10-дигидро- d, -лизергиновой кислоты синOZW (й) +31 (c =05 )

4 NeToKcnammp 9 10 Пример 8 3 Трифто

30. 1-метил-9, 10-дигидро» g лизергиновой

-дигидро- Д. -лизергиновой кислоты. 1 кислоты.

Это соединение получают по методике

Это соединение получают, как описано примера 1, исходя из 5,39 г пентахлорфев примере 1, исходя из 4,05 г 4-нитронилового эфира 9, 10-дигидро- d. -лизергифенилового эфира 1-метил-9, 10-дигидроновой кислоты и 1,5 г й, -метоксианилина, в количестве, г (2, o), т. пл. С., о 35 -д лизергиновой кислоты и 2,0 г 3-три9 10 торметнланилина, выход 2,9 r (68%)>

Исходный пентахлсрфениловый эфир 9, 10-дигидро- д. -лизергиновой кислоты получаИсходный 4-нитрофениловый эфир 1-меют из 9, 10-дигидро- d. -лизергиновой кистил-9,10-дигидро- Й -лизергиновой кисло латы и пентахлорфенола по методике, опио 40 ты получают из 1-метил-9,10-дигидро-dсанной в примере 1, выход 69,5%фью + 3 пизергиновой кислоты и 4-нитрофенола по (с = 0,5, этанол). методике, описанной в примере 1, но амиПример 4. 6-(4-Хлор-5-нитропидирование проводят в растворе активного римиднно) амид Й -лизергиновой кислоты.эфира, полученного после отфильтровывания

Это соединение синтезируют, как описано

45 дициклогексилмочевины. в примере 1, исходя из 5,37 r пентахлорфеннлового эфира с1, -лизергиновой кислоты

-лизергиновой кислоты., и 2,0 г 4-хлор-5-нитро-6-аминопиримидина

Свободное основание получают по методи.в количестве 3,2 г (74%), т. пл, 240оС. ке примера 1, исходя из 5,37 r пентаИсходный пентахлорф ениловый эфир-d,—

— б0 хлорфенилового эфира d -лизергиновой кисты и 1 О г f »аллиламина Свободное описано в примере 2, основание, синтезированное после хроматоПример 5. 2-(5-Вромпиридино)„ -графин, растворяют в 20 мл горячего этаамид 9, 10-дигидро- < . -лизергиновой киснола и к раствору прибавляют раствор 1,2 г лоты, малеиновой кислоты в 5 мл этанола. ОтСоеппнецие получают по методике приме.фильтровывают выпавшую в осадок кристалра 1, исходя из 4,7 г 2, 4, 5-трихлорфе ;лическую соль и промывают небольшим ко4684i 9

П р и. и: е:р 1.4. Метиловый эфир 1-ме тил-9,- Я) дигидро. i3; «лизергил- я -нитро5 !

- -аргинина. ! Растворяют 5,83 r пентахлорфенилового эфира l-метил-9,. 10-дигидро- d, -лизергиновой кислоты в смеси 50 мл хлороформа и 50 мл тетрагидрофурана при перемешива10 нии и к холодному раствору прибавляют 3,5 т солянокислого метилового эфира- Х - О,)нитро- -аргинина, растворенного в смеси

20 мл;-"хлорофдрма g ф мл триэтиламина.

Реакционную смесь перемешивают при ком15 натной температуре 2 час, затем экстрагируют (5 х 30 мл) 1%-ным водным раствором винной кислоты, далее поступают, как в примере 1. Получают 4,2 г (86,5%) це« о левого продукта, т. пл. 220 С.

Исходный пентахлорфениловый эфир l-метил-9, 10-дигидро-1лизергиновой кислоты получают по методике примера 1.

Пример 15, Диметиламид d. -лизеря5 гиновой кислоты.

Это соединение получают по методике примера 1, исходя из 2,7 г пентахлорфенилового эфира с -лизергиновой кислоты и

0,5 г диметиламина, выход 1,3 r (88%), зо

Иц + 30 (в пиридине).

Исходный гентахлорфениловый эфир -лизергиновой кислоты синтезируют по методике примера 2.

Пример 16, Малеат метилового эфира d, -лизергил- 7,-(+}»Й- миномасляной кислоты, 1,7 r солянокислого метилового эфира

,-(+)-2-аминомасляной кислоты (т. пл. 94 96оС и В + 2lo с = 5, в 20%-ной соляной кислоте) суспендируют в 150 мл о, хлороформа и охлаждают суспензию до 10 С.

К перемешиваемой суспензии прикапывают ,4 мл триэтиламина, после чего к полученному раствору прибавляют 5,37 г пентахлорфенплового эфира cL -лизергиновой кислоты, реакционную смесь перемешивают еше 30 мин.

Реакционную массу разбавляют 300 мл хлороформа и экстрагируют (2 х 50 мл) 1%ным водным раствором винной кислоты, Устанавливают рН объединенных водных экстрактов, равным 7-7,5, используя 10%ную водную гидроокись аммония, и этот вод ный раствор экстрагируют хлороформом у (4 х 50 мл). Объединяют органические фазы, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха в вакууме, I

Пример 13. 4-(ф -Оксипропил)пиперазидмалеат 9, 10-дигидро- Д. -лизергиновой кислоты.

Это соединение получают по методике примера 9, исходя из 5,39 r пентахлорфенилового эфира 9, 10-дигидро- d -лизергиновой кислоты и 1,75 r (P -оксипропилпнперазина, выход 4,9 r (93%}, т. пл. 207 :, CN) -4 9о(с = 0,5, водный этанол).

- ао

Исходный центахлорфениловый эфир 9, 10,личеством холодного этанола, потом сушат.

Получают 3,6 г (84%) целевого продукта, т. пл. 179оС.

Исходный пентахлорфениловый эфир * ,-лизергиновой кислоты получают по методике примера 2.

Пример 10. Аллиламид 1-метил-9, 10-дигидро- д. -лизергиновой кислоты.

Это соединение синтезируют по-методике примера.1, исходя из 5,53 г пентахлорфенилового эфира l-метил-9, 10-дигидро— 4 -лизергиновой кислоты и 1,0 r (, -аллиламина. Получают 3, 1 г (96%) целево- о ! го продукта, т, пл. 189 C.

Исходное соединение пентахлорфениловый эфир l-метил-9, 10-дигидро- d, -лизергиновой кислоты получают по методике примера 1.

Пример 11. 2-(1-Оксибутил) амид-! малеат cL -лизергиновой кислоты.

Это соединение получают по методике примера 9, исходя из 5,37 г пентахлорфенилового эфира d. -лизергиновой кислоты и 1, 1 r (+)-l-окси-аминобутана, выход

3,85 г (84,5%), т, пл. 200оС, (4) +

47,0о (с = 1,0, вода).

Исходный пентахлорфениловый эфир d, -лизергиновой кислоты синтезируют по методике примера 2.

Пример 12. 2-(1-Оксибутил) амидмалеат 1-метил- d. -лизергиновой кислоты.

Это соединение получают по методике примера 9, исходя из 5,51 r пентахлорфенилового эфира 1-метил- d, -лизергиновой кислоты и 1,1 r (+)-1-окси-2-аминобута.на, выход 4,12 г: (88%), т. пл. 183 С, Га120 о. . 1 11 + 42,0 (с = 0,4, вода).

Исходный пентахлорфениловый эфир 1-ме- тил- 1, -лизергиновой кислоты синтезируют из 1-метил- d. -лизергиновой кислоты и пентахлорфенола по методике примера 1, 4д

-дигидро- 4, лизергиновой кислоты синтези .руют, как описано в. примере 3, .

Остаток растворяют в 30 мл горячего эта(нола и к раствору прибавляют 1, 6 г ма леиновой кислоты, растворенной в 6 мл эта иола. Охлаждают полученную суспензию на льду в течение нескольких часов, отфильтро- . 5 вывают осадок, промывают 10 мл этанола и сушат в вакууме. Получают 3,17 r (86%) целевого продукта, т. пл. 200 С (с разложением), (с1) 29+ 35о (с = 1, в 50%-ном водном этаноле). 10

Исходный пентахлорфениловый эфир J, L-лизергиновой кислоты получают по методи:ке примера 2. о=с-в, Х И-СНъ г

1:где Х - У представляют собой группу Н

Пример 17. Малеат метилового или -СН -СН .эфира 1-метил- 4-лизергил-,(-(+)- Я -ами- .

2 номасляной кислоты. — водород или метил; ..= Л

Это соединение получают по методике,. Ц - группа аминоспирта, сложного эфи.примера 16, исходя из 5,55 r пентахлор ра аминокислоты, алкилцм а ариламина, фенилового эфира 1-метил- 1, -лизергиновой замещенного ариламийа йли 4 мещДнц;я

20 кислоты и 1,7 г солянокислого метилового гетероциклическая группа

Ф эфира 4 -(+)-2-аминомасляной кислоты,вы- или ик солей, о т л и ч а ю щ и и g тем о с ход 3,21 г (84%), т. пл, 178.С (с разло-: что сложный эфир лизергиновой кислоты жением), (ф) + 17,3 (c.= 1, в: 59%-ном 2,общей формулы о водном этаноле).

Исходный пентахлорфениловый эфир 1-ме- тил- J. -лизергиновой кислоты синтезируют, как описано в примере 12.

Г(р и м е р 18. Кетиловый эфир d -ли-, аергил- f, -аланина.

Это соединение получают по методике примера 1, исходя из 4,82 r2,,4,,5-трихлорфенилового эфира d, -лизергиновой кис- З" лоты и 1,6 r солянокислого метилового эфира t - аланина, выход 3,1 г (88%) Щ В .:

-64 (с = 1, в хлороформе).

Исходный 2, 4, 5-трихлорфениловый эфир . Д. -лизергиновой кислоты синтезируют из 40

gt -лизергиновой кислоты и 2, 4, 5-трихлорфенола, как описано в примере 1, но амидирование проводят в растворе активного эфи, ра, полученного после отфильтровывания от дициклогексилмочевины.

Предмет изобретения

; 60

Способ получения амидов лизергиновой ,кислоты общей формулы

I

8, где Х -. У и Я имеют указанные значения;

7,- водород и (или) галоид и (или) нит,рогруппа; .

Я - целое число 1-5, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н -. g где g имеет указанные значения, в среде органИйеского растворителя, например хлороформа, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или цереведением его в соль известным способом.