Способ получения 9 -метилстероидов

 

Е.- :.Т -:-,:: .::.;: I л",КАЙ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОЙ ИСАЙЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

<» 488405

К ПАТВНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 19.05.71 (21) 1659139/

1848405/23-4 (32) Приоритет 25.01.71 (31) 109612 (51) М.Кл. С 07с 169 22

Государственный комитет

Соаета Министров СССР по делам изобретений н открытий (ЗЗ) США

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 15.09.76 (53) УДК 547 689 6 .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт В. Кумбс (Великобритания) и Евген E. Гэлэнти (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9я-МЕТИЛСТЕРОИДОВ

OR 2

-- .,Н=(,=-сН, !

OR 2

CH-С CH

Изобретение относится к способу получения новых 9а-метилстероидов эстранового ряда, содержащих в положении 17а непредельную боковую цепочку и обладающих значительной фармакологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной в химии стероидов перегруппировке

Л о -3-кетостероидов в Л4-3-кетостероиды в присутствии основания. Применив известную реакцию к соответствующим 9а-метилпроизводным, содержащим Л4-3-кето-группировку, получили новые 9а-метилстероиды, обладающие цепными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения 9я-метилстероидов общей формулы I где R> обозначает метильную, этильную или н-пропильную группу и R2 обозначает атом водорода, метильную, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода, 2 заключающийся в том, что соединение общей ф о р мулы I I где R и Вз имеют указанное значение, подвергают перегруппировке в кислой или основной среде, и полученный продукт или

)5 выделяют, или в полученные соединения формулы I, где Rq — водород, вводят алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода или ацетоацетильную группу известными приемами.

Предлагаемая перегруппировка соединений

2р формулы II может осуществляться как в основных, так и в кислых условиях. При этом реакцию можно проводить и в присутствии воды, и без нее.

В основных условиях перегруппировку проводят в инертном кислом органическом растворителе, например диоксане, метаноле или этаноле, при температуре 20 — 120 С, преимущественно 20 — 30 С или при температуре ки пения реакционной смеси, причем время реакзо ции должно составлять 0,25 — 6 ч. Водно-ос488405

3 новпую среду получают, например, применяя ьодные растворы гидроокиси натрия или калия, предпочтительно и концентрации 0,01—

2 и. Основные условия получают, применяя растворы алкоксидов (низших) щелочных металлов, например растворы метоксида натрия, в одном из указанных растворителей.

Перегруппировку. в кислых условиях осуществляют преимущественно в сильно кислой среде со значением рН 3 или ниже, например между 1 и 2, в течение небольшого промежут à времени, например 3 ч. Для получения сильно кислой среды употребляют, например, щавелевую кислоту, а-толуолсульфоновую кислоту или минеральную кислоту, например хлористоводородную. Перегруппировку можно проводить и в менее кислой среде, например прн значении рН выше 3, предпочтительно между 3 и, однако при этом время реакции должно быть больше (более 3 ч), Для получения слабо кислой среды применяют такие органические кислоты, как щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можно проводить при температуре 0 — 100 С, предпочтительно

15 — 50"С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в метаноле. Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции.

Однако можно также применять и дополнительные растворители. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять и очищать общеизвестными приемами. Исходные соединения получают аналогично описанному в примерах способу.

П р имер 1. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ол-3-он

А. 17-Этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5 (10)триен-3, 11р-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 ч с перемешиванием до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным: водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизацип из простого диэтилового эфира 17этилепдиокси — 11р - окси-3-метоксиэстра- 1,3, 5 (10) -триен с т. пл, 125 — 126 С.

Б. 17-Этилендиокси-3 -метоксиэстра- 1,3,5(10)-триен-1 1-он

К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиокси-11Р-гндрокси- 3 -метоксиэстра-1,3,5(10) -триена в 25 мл диметилсульфоксида и

25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и

9,3 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Затем перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем раз4 бавляют смесь 50 мл диэтилового эфира, При бавлиот по каплям раствор i г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Получают суспензию, которую перемешивают 40 мнн при ком5 натной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отщепляют, промывают водой и

i0 сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток переносят на колонну силикагеля и элюируют хлороформом с различным содержанием метанола.

Фракции, которые элюируют хлороформом, 15 содержащим 57о метанола, объединяют и выпаривают досуха. При этом получают остаток, который перекристаллизовывают из гексана — диэтилового эфира (1: 1) . Полученный таким образом 17-этилендиокси-2-мето20 ксиэстра-1,3,5 (10) -триен-11-он плавится при

122 †1 С.

В. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -11-он

К неремешиваемому охлажденному льдом

25 раствору 10,5 г 17-этилендиокси-3-метоксиэстра-1,3,5- (10) -триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-третбутоксида в трет-бутиловом спирте. ТемпераЗо туре дают повышаться до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 ч, затем прибавляют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают водой и суЗ5 шат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира.

При этом получают 17-этилендиокси-3-метокси-9o:-метилэстра-1,3,5 (10) - триен- 11 -он, 40 т. пл. 142 — 145 С, Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен

Смесь 534 г 17-этилендиокси-3-метокси-9а метилэстра -1,3,5 (10) -триен-l l-она, 1 г гид45 рохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130"С и выдерживают при этой температуре 2,5 ч. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в виде шариков и температуру повышают до 210 С.

50 Эту температуру выдерживают в течение

2,5 ч, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаж дают и разбавляют водой. Образуется осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильт55 ре растворяют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана — диэтилового эфира. При этом получают 17-этилендиокси-350 метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен, т. пл. 115 С.

Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир

К теплому раствору. 220 г 17-этилендиоксиЗ-метокси-9-а-метилэстра-1,3,5 (10) -триена в

65 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. хлори4884О5

Зо

Я

65. говодородной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 5 мпн. При охлаждении образуются крнстяллы, которые отфильтровывают. Кристаллы промывают небольшими количествами диэтилового эфира. Полученный гяким образом 9сс-метилэстронметиловый эфир плавится при 190 — 192 С.

>К. З-Метоксн-9п-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол

Раствор G г 9и-метилэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл

1-бутанола прибавляют к 200 мл кипящего аммиака. Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольших порциях в течение 10 мин и полученный синий раствор нагревают в течение 6 ч с перемешиванием до кипения. Затем выпаривают аммиак примерно

16 ч и прибавляют 50 мл метанола и 300 мл насыщенного водного раствора хлорида нат рия и 200 мл бензола к остающейся смеси.

Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол плавится между

116 и 120 С.

Е. З-Метокси-9сс-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-он

Смесь 5 г З-метокси-9я-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипения с перемешиванием в течение 22 ч, причем употребляют водоотделитель. Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еще

50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира — гексана (1: 1) . Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2,5 (10) -диен-17-он плавится между 155 и

158 С.

И. 3-Метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиляминопропинилэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол

В 150 мл этилендиамина в атмосфере азота при 50 — 60 С, перемешивая, прибавляют по порциям 2,2 г металлического лития. После окончания прибавления полученный синий раствор нагревают до 75 — 85"С в течение 1,5 ч.

При этом образуется желтоватая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10 С и в течение

5 мин прибавляют 24 г N,N-диметиламино-2пронина. Продолжают перемешивать 1 ч и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метокси-9иметилэстра-2,5 (10) -диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем охлаждают смесь льда и воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и

6 водную фазу экстрагнруют трп раза бензолом. Органические фазы объединяют н промывают насыщенным водныч раствором iJIoрида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают.

При этом получают 3-метокси-9а-метил-17хN,Х-диметиламинопропипилэстра-2,5 (10) диен-17Р-ол в виде масла.

К. З-Метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ол-метилйодид

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аХ,Х-диметиламинопропиннлэстра-2,5 (10) диен-17р-ола в 90 мл ацетона прибавляют

30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 ч прн 5 С, причем образуется осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола — ацетона (1: 5).

Полученный таким образом 3-метокси-9а-метил-17а- Х,N -диметиламинопропинилэстра-2, 5 (10) -диен-17Р-олметилйодид плавится прн

240 — 243 С (с разложением).

Л. 3-Метокси-9а-метил-17п-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол

К суспензии 3,3 r 3-метокси-9а-метил-17аN,Õ-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) диен-17Р-олметилйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 10 мл 70О/О-ного раствора гидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому было прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной .смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, причем она полностью растворяется. Прибавлением воды разлагают избыток гидрида и тетрагидрофуран удаляют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и полученный раствор метиленхлорида сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для последующего взаимодействия.

М. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра-5 (1О)е»-17Р-ол-3-он

Раствор 12 г З-метоксн-9о.-метил-17о.-иропадиенилэстра-2,5 (10) -днен-17р-оля в 80 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл воды перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Зятем смесь выливают ня лед и нейтрализуют

1 и. водным раствором гидроокиси натрия.

Выпавший при этом сырой продукт несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вытяжки метплецхлорида промывгног водой, сушат над сульфатом натрия и зятем упаривают в вакууче, после чего перекрнстаlлизовывают из диэтилового эфира — диокся на (1: 1) . Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол3-он плавится при 129 — 131 С.

Н. 9а-Метил-17к-пропядиенилэстра-4-ен17р-ол-3-он

К раствору 600 мг 9я-пропадиенилэстра-5(10) -ен-17Р-ол-3-она в 10 мл метанола при488405

Г1редмст изобретения

- ГН-C =(! H,, 20

0В

--сн =с =сн

СоставИтель В, Пастухова

Техред Т. Миронова Корректор Т. Гревпова

Редактор Е. Хорина

Заказ 706 Изд. ¹ 1914 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

7 бавляют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты, и смесь оставляют стоять 1,5 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет кислой реакции, Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9к-метилi7к-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ол-3-он плавится при 218 — 220"С. При применении описанного в примере 1 способа и соответствующих исходных соединений получают 17Р-метокси-а-метил-17сс-пропадиенилэстра- 4 -ен-3-он.

II р им ер 2. К раствору 1 r 9а-метил17п-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17Р-ол-3она в 10 мл метанола прибавляют 100 мг метоксида натрия и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем осторожно прибавляют 20 мл воды, выпадающий в осадок сырой продукт отфильтровывают. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ол-3-он с т. пл. 218—

220 С.

Пример 3. 17Р-Ацетокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-4-ен-3-он

Смесь 0,05 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до кипения в течение 1 ч. Затем прибавляют 0,5 r

17а-пропадиенилэстра-9а-метил- 4 -ен-17Р-ол3-она и продолжают нагревать до кипения еще 3 ч. Затем смесь охлаждают и выливают на лед. После экстрагирования метиленхлоридом экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат пад безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая

17Р-ацетокси-9а-метил- 17а -.пропадиенилэстр а-4-ен-З-он.

Пример 4. 17Р-Ацетоацетокси-9а-метил17сс-пропадиенилэстра-4-ен-3-он

Ь

К раствору 1 г 9я-метил-17ññ-пропадиенилэстра-4-ен-17(3-ол-3-она в смеси 18,5 мл бензола, 9,25 мл толуола и 0,23 мл пиридина прибавляют по каплям при 0 С 18 мл дикетена, растворенного в 9 мл бензола. Смесь держат при 25 С в течение 3 ч, затем промывают ледяным 0,1 н. водным раствором гидроокиси натрия и воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 17Р-ацетоацетокси-9а10 метил-17о.-пропадиенилэстра-4-ен-З-он, Способ получения 9я-метилстероидов об15 щей формулы I где 1 1 обозначает метильную, этильную или н-пропильную группу и К обозначает атом водорода, метильную, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R< и Rz имеют указанное значение, 40 подвергают перегруппировке в кислой или основной среде и полученный продукт или выделяют, или в полученные соединения формулы 1, где R2 — водород, вводят алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода или ацето45 ацетпльпую группу известными приемами.