Способ получения производных имидазола

 

Р г с;- .;,. (4 д т1

О П И C--А-- Й-

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Со(оз Советских

Социалистических

Республин (488412

К ПАТВНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 12.04.73 (21) 1911354/23-4 (32) Приоритет— (51) М.Кл. С 07d 49, 36

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.10,75. Бюллетень,¹ 38

Дата опубликования описания 18.08.76 (53) УДК 547.781. .785 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец филип Нейл Эдвардс (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА 2 1 4

R; < -: > -А-1й:..+..:. М-К, (X), 1 жт, те": (4 34

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих физиологической активностью.

Применение известной реакции взаимодействия карбоновой кислоты с амином позволя ет получить новые соединения с ценными свойств а м и.

Описываемый способ получения производных имидазола формулы где R(и Ке — водород или К(и R вместе образуют конденсированное бензольное ядро;

R3 — алкил, содержащий 6 — 14 атомов углерода, бензильный радикал, имеющий в качестве заместителей 0 — 5 атомов хлора в бензольном кольце или радикал 3-алкокси-2-оксипропил, алкоксильная группа которого содержит 4 — 8 атомов углерода; R4 — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода; (Х, представляет собой два моноаниона; А — представляет собой группу формулы — (СН ) „., CONH (СН,). NHCO (СН,)„, где и = 2 — 12; m = 1 или 2, заключается

2 в том, что производные имидазолилалкановой кислоты формулы к

5 ,т:ж 5 УМ (CH2)(nE0085 X

R4 где Е(, R, Кз, R4 и m имеют указанные вь(ю ше значения;

Ке — водород или алкил, содержащий 1—

4 атома углерода;

Х вЂ” моноанион, подвегают взаимодействию с диамином формулы

15 ХНе (СНг)„ИНе где и имеет указанные выше значения.

Процесс преимущественно проводят в разбавителе или растворителе при нагревании и при значении Ка — водород, в исходном про20 дукте процесс проводят в разбавителе или растворителе в присутствии реагента, способствующего образованию пептидной связи.

П р и и ер 1. 1,0 г 1-и-октил-3-метоксикарбонилметилимидазолийхлорида и 0,34 г доде25 каметилендиамина перемешивают в 3,0 мл метанола в течение 2 ч. Метанол затем удаляют при кипении под атмосферным давлением. Остаток растворяют в 5 мл воды, подщелачивают до рН-12 и экстрагируют 5У5 мл хлорозо форма. Объединенные вытяжки выпаривают

488412

3 досуха, а остаток растирают в порошок с ацетоном до образования белого твердого продукта, который отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. 1 аким образом получают 1,1-додекаметиленбис- (карбамилметил) ди- (З-н-оксилимидазолийхлорид), т. пл.

146 — 148 С.

1-и-Октил- 3 -метоксикарбонилметилимидазолийхлорид, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом.

Смеси 112 r хлоруксусной кислоты и 145 r

1-н-оксилимидазола нагревают и перемешивают в атмосфере азота в течение 45 мин, а затем дают ей остыть. Когда жидкость остынет до 150 С, добавляют сначала очень медленно

400 мл ацетонитрила, а затем 500 мл ацетона.

При последующем охлаждении выкристаллизовывается твердый продукт, который отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают до получения 1-и-октил-3-оксикарбонилметилимидазолийхлорида с т. пл. 120 †1 С.

1,0 г 1-и-октил-3-оксикарбонилметилимидазолийхлорида добавляют к 1,5 мл смеси метанола и 0,435 г тионилхлорида и все перемешивают в течение 3 ч. Все летучие вещества удаляют затем выпариванием в вакууме и таким образом получают 1-и-октил-3-метоксикарбонилметилимидазолийхлорид в виде смолы.

По другому варианту l-и-октил-3-метоксикарбонилметилимидазолийхлорид, используемый в качествс исходного материала, может быть получен следующим образом.

Смесь 10,0 г I-н-октплимндазола, 10 см " метилхлорацетата и 50 см" метанола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Упяривянпем метанола и избытка метилхлорацетата в вакууме получают 1-и-октил-3-метоксикарбонилметилнмидазолийхлорид в виде густого масла, которое невозможно закристаллизовать. Тонкослойная хроматография на кремнеземе с PriOH:

: Н О: НОАС (3: 3: 1) показывает в широком масштабе пятно со следом исходного материала.

l-я-октил - 3 - оксикарбопилметилимидазолийхлорид, используемый в качестве промежуточного вещества, может быть по другому варианту получен следующим образом.

Смесь 18,0 г 1-B-октилимидазола, 14,5 г хлорацетата натрия, 40 см метанола и достаточного для растворения натриевой соли количества воды нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, поддерживая рН-7 добавлением бпкарбоната натрия. Охлажденную смесь упаривают, растворяют в 150 мл воды и.промывают толуолом. Водную фазу выпаривают, а остаток растирают в порошок с ацетоном. Образующееся твердос тсло отфильтровывают из смеси масла и раствора и все масло тщательно отжимают. Масло отделяют, растирают в порошок с этерпфицнрованным

ICI, и образующийся твердый продукт отфильтровывают и сушат в экспкаторе. Сухой твердый продукт растворяют по возможности

4 в хлороформе. некоторое количество твердого продукта удаляют фильтрованием, затем раствор вьшаривают, а остаток растирают в порошок с ацетоном. Твердый продукт отфильт5 ровывают, высушивают и перекристаллизовывают из ацетонитрила до получения l-и-октилЗ-окспкарбонилметилимидязолийхлорида, т. пл. 120,5 — 121,5 С.

Пример 2. К раствору 65 г 1-и-октил-310 этоксикарбонилметилмидазолийхлорида в смеси 500 мл этанола и 400 мл толуола добавляют 31 г додекаметилендиамина и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворители вы15 паривают в вакууме, а остаток выкристаллизовывают из ацетона, содержащего немного воды, причем получают 1,1 -додекаметиленбис(карбамоилметил) ди- (3-он-октилмидазолийхлорид), т. пл. 137 — 140 С.

20 Раствор 1-н-октил-3-этоксикарбонилметилимидазолийхлорида, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

180 г 1-и-октил-3-оксикарбонилметилими25 дазолийхлорида, полученной по методу, описанному в примере 1, и сульфонированный катализатор полистирольной смолы нагревают и перемешивают с 500 мл этаноля и 400 мл толуола с азеотропическим удалением воды.

50 Образование 1-и-октил-3-этоксикарбонилметплимндазолийхлорида завершается через 2 ч, я смолу затем отфильтровывают, Формула изобретения

Способ получения производных импдазоля формулы

45 где R, и R — водород или R, и R2 вместе образуют конденсированное бензольное ядро;

R3 — алкил, содержащий 6 — 14 атомов углерода, бензильный радикал, имеющий в каче50 стве заместителей 0 — 5 атомов хлора в бензольном кольце или радикал 3-алкокси-2-оксипропил, алкоксильная группа которого содержит 4 — 8 атомов углерода; R4 — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода; (Х), - представляет собой два моноаниопа; А — представляет собой группу формулы (СН ) CONH (СН ) д NHCO (СН ) уд гдеп =2 — 12;m =1или2, . отличающийся тем, что, производные имидазол ил я I J(H IloBoH кислоты формулы

4$8412

Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Дсвятко Текред А. Камышникова Корректор Л, Котова

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загор; кнй филип;

r> где R> Вь R3, R4 и m имеют указанные выше значения;

Ка — водород или алкил, содержащий 1—

4 атома углерода;

Х вЂ” мопоанион, подвергают взаимодействию с диамином формулы

ХН, (СН,) „КН, где п имеет указанные выше значения. б

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в разбавителе илп растворителе при нагревании.

3. Способ по и. 1, о тл и ч а ю щи и с я теы, что при значении R; — водород в исходном продукте процесс проводят в разбавителе или растворителе в присутствии реагента, способствующего образованию пептидной связи.