Способ получения д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов

 

О П И Н"И Е

ЙЗОБРЕТЕН ИЯ (i» 493965

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07d 43/20 (22) Заявлено 14.03.74 (21) 2004671/23-4 (31) Приоритет 28.11.73 (32) 419566 (33) США

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547943 07 (088.8) по делам изобретений л открытий

Дата опубликования описания 09.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфелд и Николас Джеймс Бач (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-2-ЗАМЕЩЕННЫХ

6-АЛКИЛ-8-ЗАМЕЩЕННЫХ ЭРГОЛИНОВ

СН

10

IIE

Н

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина, замещенных в положении 2 и 8 и алкилированных по азоту в положении 6, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Изобретение основано на реакции переалкилирования по азоту с помощью бромистого моно- или дициана с последующим удалением циангруппы и алкилировани ем образовавшегося при этом вторичного азота, Применив известную реакцию к D-2-замещенным 6-метил-8-замещенным эрголинам, получают новые 6-алкилпроизводные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения D-2-замещенных 6-алкил-8замещенных эрголинов общей формулы 1 в которо" R означает первичную алкильную группу, содержащую 1 — 4 атомов углерода;

Х означает Cl, Br, J, СНз или CN-группу;

R — СН2 — CN или СН вЂ” СΠ— МНз-группу, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11

R в которой Х и R имеют вышеуказанные значения, подвергают деметилированию и полу15 ченное при этом соединение формулы 111

25 в которой Х и R определены выше, вновь подвергают алкилированию, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Деметилирование предпочтительно осуществлять путем реакции с бромистым дицианом в

493968

65 подходящем инертном растворителе, таком, например, как хлористый метилен. Продуктом этой реакции является 6-цианпроизводное, в котором группы в положениях 8 и 2 остаются неизменными. Восстановление или гидролиз этого 6-цианпроизводного дает вторичный амин формулы III.

Алкилирование этого вторичного амина осуществляют преимущественно с помощью галоидалкила, где галоид предпочтительно хлор, бром или йод, в подходящем инертном растворителе, и получают целевые соединения.

Приведенная выше процедура применима не только для получения неизвестных до настоящего времени 6-алкилэрголинов, в которых алкильная группа отлична от метила, но также является применимой в случае, когда алкильная группа (R ) является метилом, при получении радиоактивномеченых эролиновых производных формулы I, в которых радиоактивная метка представляет собой атом С ", расположенный в С -метильной группе.

Пример 1. Приготовление D-2-хлор-6этил-8-цианметилэрголина.

Приготовляют раствор, содержащий 6, 11 г

D-2-хлор-6-метил-8 - цианметилэрголина, полученного по известной методике. К нему добавляют 13,5 r бромистого дициана и рекционную смесь перемешивают в безводных условиях в течение 69 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор винной кислоты и кислый раствор экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой отделяют, промывают водой и высушивают. В результате выпаривания хлороформа получают остаток, содержащий

D-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин, образованный в вышеуказанной реакции. Перекристаллизация этого остатка из этанола дает очищенный D-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин; т. пл. 231 — 232 С.

Вычислено, /о.. С 65,70; Н 4,87; N 18,03; Cl

11,41.

Найдено, /о. С 65,46; Н 4,61; N 18,01; Cl

11,49.

Смесь 5,4 г D-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголина, 30 r цинкового порошка, 2210 мл ледяной уксусной кислоты и 45 мл воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 час. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтр ат разбавляют водой, а затем подщелачивают добавлением

14 н. водного раствора гидроокиси аммония.

Этот щелочной раствор экстрагируют хлороформом, отделяют хлороформный слой, промывают водой и высушивают, а хлороформ выпаривают путем выпаривания под вакуумом. Полученный остаток, содержащий образованный в вышеописанной реакции D-2хлор-8-цианметилэрголин, перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов; т. пл. при 228 — 229 С (с разложением).

Вычислено, /о.. С 67,24; Н 5,64; N 14,70; Cl

12,41.

А

Найдено, /о. .С 66,99; Н 5,40; N 14,87; С1

12,42.

Около 300 мг D-2-хлор-8-цианметилэрголина растворяют в 10 мл ДМФ (диметилформамида). К реакционной смеси добавляют 220 мг карбоната калия, а затем 0,12 MJI иодистого этила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5,5 час, затем ее разбавляют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлористого натрия, и затем высушива:от. Выпаривание этилацетата под вакуумом дает D-2-хлор-6-этил-8-цианметилэрголин; т. пл. 225 — 227 С (с разложением) после хроматографии на флоризиле с использованием в качестве вымывающего растворителя хлороформа, содержащего 2 этанола.

Вычислено, /о. С 68,89; Н 6,42; N 13,39; Cl

11,30.

Найдено, /о. .С 68,64; Н 6,15; N 13,45; Cl

11,37.

Следуя вышеприведенной методике, но заменяя соответствующий галоидалкил иодистым этилом, получены следующие соединения:

0-2-хлор-6-н-пропилпропил - 8 - цианметилэрголин; т. пл. 185 — 187 С.

Вычислено, о/о. С 69,61; Н 6,76; N 12,82; Cl

10,81.

Найдено, /о. .С 69,57; Н 6,98; N 12,59; Cl

10,64.

Алкилирование D-2-хлор-8-цианметилэрголина с помощью йодистого метила в присутствии карбоната калия в растворе ДМФ дает D2-хлор-6-метил-8-цианметилэрголин. Это соединение имеет свойства, идентичные свойствам исходного вещества.

Следуя вышеуказанной процедуре D-2-хлор6-метил-8-карбоксамидометилэрголин был деметилирован и полученный вторичный амин алкилировался с получением более высоких алкильных аналогов, таких, например, как D2-хлор-6-этил-8-карбоксамидометилэрголин и

D-2-хлор-6-н-пропил - 8 - карбоксамидометилэрголин.

Аналогично этому можно также деметилировать 8-цианметил или 8-карбоксамидометилэрголины, имеющие группы в положении 2эрголинового кольца, отличные от хлора, например 2-бром-2-йод, 2-метил- или 2-цианпроизводные, с получением соответствующего вторичного амина, который в свою очередь может быть реалкилирован с получением более высоких гомологов, как в последовательности реакций .0-2-хлор-8-цианметила, описанной выше, Предмет изобретения

1. Способ получения D-2-замешенных 6-алкил-8-замещенных эрголинов общей формулы 1

493965

10 сн

Н

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Заказ 928/14 Изд. № 2042 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которой R означает первичную алкильную группу, содержащую 1 — 4 атомов углерода;

Х означает Сl, Br, J, СНз или CN-группу;

R — СН вЂ” CN или СН2 — СΠ— МНз-группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы II в которой Х и R имеют вышеуказанные значения, подвергают демитилированию, и полученное при этом соединение формулы III в которой Х и R определены выше, вновь подвергают алкилированию, после чего целе15 вой продукт выделяют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что деметилирование осуществляют реакцией соединения, имеющего формулу II, с бромистым дицианом и в полученном 6-цианзамещен20 ном соединении удаляют 6-цианзаместитель.

3. Способ по п. 2, отлич ающий с я тем, что 6-цианзаместитель удаляют путем восстановления.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, 25 что 6-цианзаместитель удаляют путем гидролиза.