Способ получения производных -бензгидрил- -п- оксибензилпиперазина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

) 507238

1) и. KJl.

С 07 Г) 241/04

Гасударственный номнтет

Веавта Мнннстроа СССР оо делам нзобретеннй и отнрытнй

3) УДК 547.861.1, (088.8) Иностранцы

Томас Раабе, Иосеф Шольтхольт, Эккхарт Шравен и Рольф Эберхардт Нитц (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кассела Фарбверке Майнкур А.Г." (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N - БЕИЗГИДРИЛ - N - л - ОКСИБЕНЗИЛПИПЕРАЗИНА адан îí (It

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных N - бензгидрил- N - n - оксибензилпнперазина, которые обладают биологической активностью н могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аналогичных соединений — производных, N- бензгидрнл - N бенэилпиперазина — путем взаимодействия N-замещенного пиперазина с бензальдегидом в присутствии каталитически возбужденного водорода. В качестве катализатора используют никель Ренея.

Отптсываемый способ, основанный на известной в органической химии реакции, позволяет получать

1 новые производные И - бензгндрил - N - n

-оксибензилпнперазина, проявляющие улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Описывается способ получения новых производных N - бензгидрил - N - n - оксибензнлпиперазина общей формулы

R СН вЂ” М Х-СН, 0И

2 где R — атом водорода, хлора, или их солей, заключающийся в том, что N«бензгидрилпиперазин общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с n - оксибензальдегидом обшей формулы

j5 в присутствии каталетически возбужденного водорода с последующей в случае необходимости обработкой полученного соединения соответствую. щей кислотой и выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде его соли.

20 Процесс проводят в подходящем растворителе, . например спирте, в частности в метаноле или этаноле, при комнатной или повышенной температуре.

Предпочтительная температура для птлрирования

20 — 50 С. Давление водорода составляет 30 — 100, 25 лучше 40 — 70 атм.

507238

В качестве катализатора применяют предпочтительно никель Ренея, можно применять также другие подходящие катализаторы гидрирования, например кобальт Ренея, двуокись платины. Условия реакции надо выбирать таким образом1 чтобы не происходило отщепления и -крезола из соединений общей формулы 1.

Из соединений общей формулы I путем обработки кислотами в подходящем растворителе получают их соли. Соединения общей формулы I образуют соли. с неорганическими или органическими кислотами. Такими кислотами являются например хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскорбиновая или адипиновая кислоты. Избытком кислоты получают ди-соли. Моно-соли, т,е. соли только с одним остатком кислоты, получают, подвергая соединения общей формулы I взаимодействию с точно одним молем соответствующей кислоты. Предпочитаются фармакологически совмес. тимые соли.

Пример 1. 7,6 r и - бензгидрилпиперазина и

16г n - окснбензальдепща растворяют в 140 мл безводного этанола, прибавляют примерно 2 г никеля Ренея и смесь гидрируют в течение 24 ч при 35 С и давлении водорода 50 атм. Потом отсасывают никель и фильтрат кмщентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остаегся аопутвердый остаток, который хорошо обрабатывают

2н. соляной кислотой, причем он затвердевает.

Остаток отсасывают и потом неоднократно перемешивают при комнатной температуре с большим количеством воды. Объединенные водные растворы доводят до щелочной реакции прн помощи водного раствора соды, вьшадает осадок, который затем отсасывают и нерекриеталлнзовывают из диоксана.

Получают таким образом N - бензгидрил - и - и °

;оксибензилпиперази - .вместе с 1 молем кристаллизационного диоксайа в форме бесцветных кристаллов с т. нл. 110 С. Если продукт перекристалли зовывают не из диоксана, а из толуопа, то получают

N - бензгидрил - N - n;аксибенэилпиперазин :без растворителя в форме бесцветных, кристаллов с т. пл. 175 СЯервкриствллнзованный продукт после этого растворяют в безводном диэтиловом эфире, отфильтровывают незначительный остаток и осаждают при помощи насьпценного раствора хлористого водорода в безводном диэтиловом эфире гидрохлорид. Получают и - бензгидрил - и - п

- оксибенэилйиперазнн-дйгидрохлорйд с т.пл.225 С.

Выход 9,3 г (72% от теоретического) .

Вычислено,%: С66,7; Н6,5; N6,5; С8164.

Са На в СЗа йа О.

Найдено,%: С 66,5; Н 6,5; N 6,5; С г16,1.

Необходимый в качестве исходного продукта N бензгидрилпиперазин можной получать общеизвестным образом: алкилированием и - карбзтоксипипераэина с дифенилбромметаном в присутствии одного моля безводной соды в кипящем

10

60 ксилоле и последующим омылением и декарбоксилированием полученного N - бензгидрил - N карбэтоксипиперазина в кипящем этанольном растворе едкого кали с 63 o ным выходом.

Если к раствору N- бензгидрил- N - и - оксибензилФ пиперазина в безводном этаноле прибавляют двумолярное количество 90% — ной фосфорной кислоты и разбавляют потом безводным диэтиловым эфиром, то выпадает слегка жирный осадок. Раствор отделяют от остатка и перемешивают неоднократно с безводным диэтилов ым эфиром.

Бесцветный кристаллический остаток отсасывают, Получают таким образом с количественным выходом N - бензгидрил - и - n - оксибензилпипе) разиииндифосфат. Т. пл. 125 С (медленное разложение), Аналогично можно получать соли других кислот. Так получают при применении серной кислоты сульфат с т. пл. 245 С (разложение), при применении бромоводорода дигидробромид с т, пл. 195 С (разложение) .

Пример 2. 2,9 г и - (и - хлорбеизгидрил) пиперазина и 4 г n - оксибензальдегида растворяют в 80мл безводного этанола, прибавляют 500 мг никеля Ренея и смесь гидрируют в течение 24 ч при

35 С под давлением 50 атм. После этого отсасьвают никель и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остающееся масло растворяют в смеси безводного этанола и безводного диэтилового эфира, потом через этот раствор пропускают сухой хлористоводородный газ и выпавший осадок отсасывают, Гидрохлорид после этого перемешивают в водном растворе бикарбоната натрия и растворяют в хлороформе. Хлороформную фазу сушат и концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом, Остаток растворяют в безводном диэтиловом эфире, отфильтровывают небольшую нерастворениую .долю и через эфирный pacxsop снова пропускают сухой хлористоводородный газ. Кристаллический гидрохлорид отсасьвают и, перекристаллизовьвают один раз из безводного этанола.

Получают таким образом N - (n - хлорбензгидрил) - Nt - n - оксибензилпиперазиндигидрохлорид в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 230 С.

Выход 87% от теоретического.

Вычислено,%: С 61,8; Н 5,8; N6,0; С 22,9.

СааНа С1з йаО.

Найдено,%: С 61,8; Н 5,8; N 6,1; Сь22,6.

Необходимый в качестве исходного продукта N- (и - хлорбензгидрил) - пиперазин можно получать

cхорошим выходом общеизвестным образом: :алкилированием и - карбэтоксипиперазина фенил- (п - хлорфенил) - бромметаном в присутствии

1 моля безводной соды в кипящем ксилоле и последующим омылением и декарбоксилировапием полученного и - (n - хлорбеиэгидрил) - N

507238 сх — Г юи

\ /

ОСН ОИ

25

Составитель Т. Архипова

Техред А. Богдан

Корректор; В. Сершок

Редактор Т, Девятко

Тираж 576 Подписное

lllNHHW Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретени» н открытия

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1319/503

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 карбэтоксипиперазина в кипящем этанольном растворе едкого кали, Из N - (л - хлорбенэгидрил) - N - n оксибензилпиперазиндигидрохлорида получают при помощи водного раствора соды свободное основание. После однократной перектристаллизации иэ

I толуола получают N - (n - хлорбензгидрил) - N - п- оксибензилпнперазин в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 59 С, N - (n - Хлорбензгидрил) - N

- n,- оксибензилпиперазин можно общепринятым образом переводить с серной кислотой в сульфат с т. пл. 221 С (разложение) и с бр омистоводородной кислотой в дипщробромид с т. пл. 199 С (разложение).

Формула изобретения

1. Способ получения производных N - бенэгидрил-

N - n - оксибензилпиперазина общей формулы а и-ен, ОН

/ где R — атом водорода, хлора, или их солей, отличающийся тем, что N«бензгидрилпиперазин общей формулы П где R имеет вышеуказаннь1е значения, подвергают взаимодействию с n - оксибензапь. дегидом общей формулы l! в присутствии каталитически возбужденного водорода с последующей в случае необходимости обработкой полученного соединения соответствующей кислотой и выделением целевого продукта в свободном виде или в аиде его соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем. что в качестве катализатора процесса используют никель Ренея.

3. Способ по rmJ и 2, о т л и ч а ю ш и и с я тем, по процесс проводят в абсолютном растворителе, например спирте.

4. Способ по пп. 1 — 3, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят при температуре 20-50 С и давлении 40 — 70 атм.

Приоритет по признакам:

02.06.72 при R — водород;

12.03.73 при  — атом хлора.