Сссрприоритет —опубликовано 15,11.1973. бюллетень № 11дата опубликования описания 5.yi.1973м. кл. с 07d 49/30с 07d 51/70 с 07d 41/00удк 547.865.7(088.8)

 

370778

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патент" ¹â€”

М. Кл, С 07d 49/30

С 07d 51/70

С 07d 41/00

Заявлено 08.1Х.1970 (№ 1476787/23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 15.11.1973. Бюллетень № 11

УДК 547.865.7(088.8) Дата опубликования описания 5Л 1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шинд.пер и Эрих Шмид (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИНОНА

110-(т- Нг)

О

2 (R2 В. т. Н вЂ” CH сн .11 )) (г!

1 тг CH CH2-N N

I -Н сн где В органической химии известно применение сложных эфиров арилсульфокислот в ка.честве сильных алкилирующих агентов азотсодержащих соединений, в частности вторичных аминов, которыми яйлятотся пиперазин и, 5 его производные.

П!редлагается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных имидазолидинона общей. формулы 10 — Г 1

CH,,— CH- CH -Х 11- (СВ2) W Я-а,, 1 У

СНь 9

Х вЂ” атом хлора; т — 2 или 3;

R — метил, этил; и Ra - атом водорода или вместе означают дополнительную 25 связь, или их солей, заключающийся в том, что реакционн!оспособный сложный эфир соединения общей формулы 30 где m и К, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х, R н R3 имеют указанные значения, пли с соединением формулы 3, содержащим щелочной металл, в прнсутствип основного конденсирующего агента с последующим выделенпем целевого продукта в свободном виде или в виде его солей.

Получаемые соединения обладают фармакологическими свойствами, превосходящими свойства ближайших аналогов подобного действия.

376778

В качестве реакционноспособного сложно го эфира соединения общей формулы 2 используют галогениды, такие как хлориды или

Оромнчы, 2, тг!к>не слон(ные эфиры сульфоноvt0H кислоты, н>(пр(!Мер сложный эфир метанС ЛЬ(!)ОНОВОГ! КНС IU(Ãbl ИЛИ CJIО>КНЫЙ Эфи() 0l (Jl I l l. - T 0 l > O Л С > tI L ô 0 H 0 II 0 é l(I I C I O T bl .

При применении в качестве реакционноспособного сложно "0 эфира хлори 12 нли бромида соединения общей(фор !улы 2 процесс проводят в присутствии каталнзатора— ноднда щелочного металла, например йоднда натрия, Реакцию взаимодействия рсакцнонноспособного сложного эфира с!Оеднненяя общей формулы 2 с основанием общей формулы 3 проводят преимущественно в присутствии растворителя и связывающето кислоту средства.

В качестве растворителя при чек!ИО! углсюдороды, нанрнмер бензол, толуол, галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры, такие как простой эфир, диоксан, низшие алканоны, наIIpHMep 3!етилэГил- или диэтилкетон, амиды фосфорной кислоты (трнамид гексагмстилфос())op I(0 If кислоты), 3 т(1 к:ке изоыточнbie Третичные основания.

Из связывающих кислоту средств используют карбонаты щелочного металла, третичные органические основания, например пиридин, триэтиламин и особенн!о N,N -диизопропилэтиламин.

При применении вместо основания, общей формулы 3 производного, содержащего щелочной металл, например натрий, литий, целесообразно реакцию проводить в углеводороде (в бензоле, толуоле) .

Пример. 92 0 г (О 4 моль) З-хлор-10,11дГ(гидр о-5О-,(1(бенз((>, f) азепина растворяют в 400 мл абсолютного толуола и при отсутствии влаги в атмосфере азота прибавляют суспензи(0 0,41 моль амида I(BTpHH B Tолуоле.

Перемешивая, смесь нагревают до 90 С,в течение 1 час. Затем в течение 1 час при 50 С прцкапывают к реакционной смеси 76,0 г (0,399 моль) 1- (3-хлор-2-метилпропнл) -4-метилпиперазина и кипятят 24 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме водоструйного насоса. Остатогк растворяют в сложном этиловом эфире уисусно(! кислоты и раствор промывают водой. Затем органическую фазу взбалтывают с 2 н. раствором соляной кислоты. Соединенные солянокислые экстракты доводя т до щелочной ре!2!кциг(кОнI(el;iTPHiPOBBHIIbIM 2ММИ2КОМ И OTJ)eJ(ei(IIOe ОСнование нес!(Олы(0 раз взбалтыв!ают со сложныM этиловым эфиром уксусной к!Ислоты. Соединенные растворы сложного этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и,выпаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Получают 5,2-мстил-3- (4-метил-1-пипер азинил)пропил-З-хлор-10,11-дигидро - 5Н-дибенз (b,f)азепин в виде масляного продукта, выход количестве(гный!.

Раствор 134,0 г (0,35 моль) полученного выше основания в 1300 мл абсолютного Oe(Iзола прибаьляГют но каплям прн 25 С;(растгк)ру 42,3 г (15%-ный избы Гок) бромциана в 250 мл абсолютного бензол3, затем кипятят

75 мии с обратны t холодильником, фильтруЮГ И фнЛ(Тр2Т ОТбелнк210Т BI(THBHpOBBHIlbDI

10 углем. Фильтрат промывают водой, упаривают до небольIIIO(;) объема в вакууме водоструйного насоса. 3 результате образуется

173,0 г оранжевой смолы, которую перекрисT2ллнэовываloT нз 150 мл ацето>(итрила, при15 чом получают 4-, 3- (З-хлор-10,11-диг(!дро-5Нднбснз (0,() азепнн-5-нл) - 2 - метилпропил-пипеp231111 -1-1(арооHHTpH. 1 в виде >He "ITb(X l(pHC таллов. Выход 107.0 г (77,6% от теоретического); т. пл. 128,5 — 132 С. 20.0 г нптрила

20 кипятят с 200 мл 2 и. раствора соляной кислоты в течение 20 час с обратным холодильником, после охлаждения реакционную массу доводят до щелочной реакции концентрированной гидроокисью натрия и свободное ос25 нова((не экстрагируют бензолом. Бензольный раствор сушат над твердой гидроокисью натрия, и выпаривают в вакууме водоструйного насоса,, причем получают 5-(2-метил-3- (1-пиперазинил)пропил)-3-хлор-10,11 - дигидро-5НЗ0 дибенз (Ь,f)-азепин в виде слегка желтого масла. Выход 18,8 г (количественный).

18,0 г 0,0486 моль) этого основания вместе с 7,95 г (0,0480 моль) 1-(2-хлорэтил)-3-метили!Идазолид((нс на, 9,0 г карбоната калия и

35 0,5 г йоднда натрия кипГ!Тя т в 100 мл диэтилКЕTOIIB П()Г(ПСРЕМЕШИВ21И(!(С OOPIITI(b(ibl ХОЛОдилькиком в течение 20 час. После охлаждения отсасыв!ают осадок и промывают его диэтилкетоном. Фнльтрат выпаривают до не40 большого объема в вакууме водоструйного насоса и остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Этот раствор промывают водой и несколько раз экстрагиру(от 2 и. раствором соляной кислоты. Со45 единенныс солякокислые экстракты доводят до ц(слочно(! реакции конце(гтрированным аммиаком и освобогя(денное основание экстрагнруют сложным этнловым эфиром уксусной кислоты. Р ñòâîð промывают во,дой, су50 шат над сульфатом натрия и выпари вают в вакууме водоструйного пасоса. Остаток (оранжевое масло) медлен!Но кристаллизуется, оно представляет собой 1-(2-(4-(3-(3хлор-10,1!-дигидро - 5В-дибенз((>,() азепин-555 нл)-2-метнлпропил)-1-пипераз!И(!ил) этил)-3метил-2-нмидазолндинон. Вь(ход 23,5 г (97,7% от scope)H«ect(olo); т. пл. 136,5 — 140 С. Гидрохлорид агломерирует при 258 С, плавится с Образованием газа при 268 С и становится

60 жидким при 272 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных имидазоли65 динона общей формулы

370778

R2 ЯЪ

CH- CB где

Составитель Т. Архипова

Текрсд Г. Дворика

Редактор О. Кузнецова

Корректор Е. Сапунова

Заказ 1559, 3 Изд. № 428 Тирагк 523 Подписное

ЦНИ11П11 Комитета по делам изобретений п открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Рву нская иаб., д. 4, 5

Типография, ир. Сапунова, 2

Р! R

© Я-х

Г 1

СН СН Cti2 Я Ж СИ2) М Х В!

1 сН, Q

Х вЂ” атом хлора; т — 2 или 3;

R — метил, этил;

К2 и R — ато,м водорода или вместе означают дополнительную связь, или нх .солей, отличаюи1ийся тем, что подвергают взаимодействию реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы где m и R имеют указанные, значен41я, с соединением общеи формулы

М

СН.2 СН СН2 — М .Ы И ! сн где Х, Ез и Кз имеют у казанныс значения, или с соединением приведенной формулы, со20 держащим щелочной металл, с послсчующим выделенном нслсгеого продукта в сгободном виде нлн ь вндс его соли известными прнемамн.