Способ получения производных имидазолидинона
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Реслублии
Зависимый от патента №
Заявлено 10.Ч111.1970 (Л" 1469805/23-4) М. Кл. С 07d 99/02
С 07d 49/30
С 07d 51/70
С 07d 67/00
Приоритет 11.Ч111.1969, № 12122/69, Швейцария
Опубликовано 23.VIII.1972. Бюллетень ¹ 25
Номнтет ло лелззт изобретений н открытий срн Goaere Министров
СССР
УДК 547.781.1(088.8)
547, 861. 3 (088. 8) Дата опубликования описания 2.II.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Жак Гостелли, Вальтер Шиндлер и Армии Цюст (Швейцария) Иностранная фирма
«Циба-Гейги А! .» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИНОНА
Y — СН,— СН,— N — СН, 1
О=С СН,— Y
R — NH
10 N-(Ñíã)ã-М
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазолидинона, обладающих более высокой активностью, чем соединения подобного типа, которые могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Предлагаемый способ получения производных имидазолидинона общей формулы где R — низший алкил, пли их солей, заключается в том, что 4-(1-пиперазинил)-4,5-дигидротиено- (2,3-b) 11)-бензотиепин фор мулы или его производное, содержащее щелочной металл, обрабатывают соединением общей формулы где Y — галоид, предпочтительно хлор пли бром, R имеет вышеуказанное значение, пли его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого
15 продукта в свооодном виде илп в виде его соли.
Реакцию проводят обычно в инертном растворителе, например в бензоле, толуоле или ксилоле, хлороформе, серном эфире или диок20 сане, ацетоне, метилэтилкетоне или диэтилкетоне. Температуа реакции 50 — 150 С, чаще всего проводят процесс при температуре кипения растворителя.
В качестве акцептора выделяющейся кисло25 ты применяют карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или калия, третичные органические основания, на пример пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, избыток исходного основания, который можно также
ЗО применить в качестве растворителя.
349181
Составитель Т.
Подписное
Изд. М 1854
Тираж 405
Заказ 1854/б
Типография, пр. Сапунова, 2
При использовании солей исходного основания, например Haòðèåâûx, калиевых или литиевых, выгодно проводить реакцию в углеводороде, например в бензоле или толуоле.
Для получения производных, содержащих щелочной металл, к 1 мол. эквиваленту исходного продукта прибавля|от минимум 1 мол. эквпп»лент гидридя llëè амид» щелочного металла плп»ei!ллоорганического соединения щело-иного метал Ia. Из амидов используют, например, амиды натрия и лития, из гидридов— гидрпд натрия и из металлоорганических со.-.",.пений — фепил илп бутиллитий.
Пример 1. 3,03 г (0,010 моль) 1- (4,5-дигидротиено-(2,3-b) (1) -бензотиепин-4-ил) -пиперазина, 2,8 г (0,014 моль) сырой 1-метил-3,3бис-(2-хлорэтил) -мочевины и 3,6 г (0,026 моль) безводного карбоната калия в 36 мл диэтилкетона кипятят 12 час с обратным холодильником, добавляя через 4 и 8 час по 2,4 г (0,018 люль) карбоната калия. Реакционную смесь охлаждают,:разбавляют простым эфиро;l, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток (5,30 г) растворяют в простом эфире, раствор экстрагируют 1 М метансульфоновой кислотой, промывают экстракт простым эфиром и прибавляют избыток карбоната натрия. Выпавшее свободное основание обрабатывают простым эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (Мечскн, размер зерен 0,05 — 0,2 мм), пропитанным 0 5 и, натровым щелоком. Содержащие продукт-сырец фракции выпаривают. Остаток,перекристаллизовывяют пз ацетона и получают чистый 1-(2(4- (4,5-дигидротиено- (2,3-b) (1) - бензотиепин4-ил) -1-пиперазинил)-этил}-3-метил - 2-имидазолидип, т. пл. 180 — 182 С. Выход 2,80 г (65% ) .
Для получения исходной 1-метил-3,3-бис-(2хлорэтил)-мочевины 105,1 г (1,0 моль) свежеперегнанного диэтаноламина растворяют в
1000 мл абсолютного метиленхлорида при
10 С. К раствору прибавляют по каплям в течение 1 час 59,0 г (1,03 моль) метилизоциапата, растворенного в 200 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь кипятят
150 мин с обратным холодильником, охлаждают до 0 С и в полученный раствор 1-метил-3,3бис- (2-гидроксиэтил) -мочевины прибавляют по каплям в течение 1 час раствор 250 г (2,1 моль) тионилхлорида в 250 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь кипятят 4 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме и остаток — 1-метил-3,3-бис(2-хлорэтил) -мочевину cymar 8 час при 70—
80 С в высоком вакууме. !
Н р и м е р 2. Аналогично .примеру 1 из 3,02 г (0,01 моль) 4- (1 - пиперазинил-4,5-дигидротиено-(2,3-b) (1)-бензотиепина и 2,33 г (0,012 моль) 5
55 б0
1-этил-3,3-бис- (2-хлорэтил) -мочевины получают 1- (2-(4- (4,5-дигидротиено- (2,3-о) (1) -бензотиепин-4-ил) -1-пиперазинил)-этил)-3 - этил - 2имидазолидинон, т. ал. 122 — 124 С. Выход
2,78 г (63 /о).
Исходную 1-этил-3,3-бис- (2-хлорэтил) -мочевину получают из 105,1 г (1,0 моль) свежеперегнанного диэтяноламиня и 73,1 г (1,03 моль) этилизоцианата аналогично примеру 1.
Пример 3. Аналогично примеру 1 из
3,02 г (0,010 моль) 4-(1-пи перазинил)-4,5-дигидротиено- (2,3-b) (1) -бензотиепина и 3,37 г (0,014 моль) 1-бутил-3,3-бис- (2-хлорэтил)мочевины получают 1-{2-(4-(4,5-дигидротиено(2,3-b) (1)-бензотиепин-4 - ил) -1-пиперазинил)этил)-3-бутил-2-имидазолидинон. Т. пл. дигидрохлорид-сесквигидрата 191 — 193 С. Выход
2,58 г (55 /ю)
Исходную 1-бутил-3,3-бис- (2-хлорэтил) -мочевину получают аналогично примеру 1 из
105,1 г (1,0 моль) свежеперегнанного диэтаноламина и 101,9 г (1,03 моль) бутилизоциа ната.
Предмет изобретения
Способ получения производных имидазолидинопа общей формулы где R — низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что 4-(1-пиперазинил)-4,5дигидротиено-(2,3-Ь) (1) -бензотиепин формулы или его производное, содержащее щелочной металл, обрабатывают соединением общей формулы
Y — СН,— СН,— N— - СН, 1 !
Π— С СН,!
R — NH Y где Y — галоид, R имеет вышеуказанное значение, или его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.
Архипова
