Способ получения производных -бензгидрил- - - оксибензилпиперазина

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ д > 5ОЗВ6

Сова Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.05.73 (21) 1926943/23-4 (51) M.Kë С 07 Р 241/04 (23) Приоритет — (32) 02.06.72

12.03.73

Государственный комитет

Совета Министров СССР

IIo делам изобретений и открытий (33) ФРГ (31) P 2226767,0

P 2312212.5 (43) Опубликовано 25.03.76. Бюллетень ¹ 11 (45) Дата опубликования описания 29.08.78 (53) УД К 547.853.3 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, йосеф Шольтхольт, Эккхард Шравен и Рольф-Эберхард Нитц (ФРГ) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-БЕНЗГИДРИЛ-N -n-ОКСИБЕНЗИЛПИПЕРАЗИ НА

1 2

g — сн, он

/ 1

1П

25

Предлагается способ получения, новых соединений, а именно производных N-,áåíçгидрил-N -n-оксибензилпиперазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение, например, в меди цине.

:Из|вестен способ получения аналогичных производных 1Ч;бензгидрил пиперазина путем взаимодействия соответственно замещенного,пиперазина с соответствующим галогенпроизводным в присутствии связывающего галтен средства |при нагреван.и.и.

Предлагается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных N-бензгидрил-N - 15 и-оксибензиллвперазина общей, формулы I где р атом водорода хлора или их .солей, .заключающийся в том, что дифенилбромметан общей, формулы II где К имеет указанные значения, подвергают .взаимодействию с N-и-оксибвнзилпиперазияом формулы II I и полученное .соединение выделяют,в свободном виде или в виде его соли известным приемом.

Реакцию целесообразно проводить в растворителе, в котором растворяют или суспендируют исходные компоненты. Пригодными растворителями являются апротонные полярные и неполярные органические,растворители, на пример ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран; диметилсульфоксид, диметил форм амид, И-метилпир ролидон.

508196

Реакцию целесообразно осуществлять в присутствии связывающего кислоту средства, которое связывает освободившийся при реакции бромистый;водород..В качестве связывающего кислоту средства можно применять, например, |поташ, соду, бикарбонат натрия, однако можно употреблять и моля рный изоыток исходного N-n-оксибензилпиперазина формулы 111, при этом молярное соотношение между дифенилбромметаном общей формулы II H N-п-оксибензил пиперазином формулы III соста|вляет

1: 2. N-n-Оксибензилпиперазин формулы III н этом случае является одновременно компонечтом реакции и связывающим кислоту ср едств о м.

Реакцию обычно проводят,при 50—

150 С, преимущественно при 80 — 120 С.

Из соединений общей формулы 1 можно получать соли " кислотами известным образом.;Соединения общей формулы 1 образуют соли с .неорганическими или органическими кислотами. Такими кислотами являются; например, хлористоводородная, бромнстоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, |винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскорбиновая .или адипиновая кислоты. С избытком кислоты образуются дисоли. Моносоли, т. е. соли только с одним остатком кислоты, IIIQлучают,;подвергая соединения общей формулы I,,açàHìoäåéñòaHIo точно с 1 лоль соответствующей кислоты.

Пример 1. 19 г Х-(и-оксибензил) пиперазина растворяют при нагревании с обраI HüIM холодильникоM в 700 лл безводноzo диоксана. Затем в кипящий раствор,прибавля QT по каплям раствор 12 г дифенилбромметана .в 300 лл диоксана. Потом смесь нагревают 20 час с обратным холодильником, концентрируют в вакууме, причем остается полутвердый остаток. Этот остаток суспендируют в водном содовом растворе и затем экстрагируют три раза хлороформом.

Хлороформовую фазу, промывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остается масло, кото рое растворяют в диэтиловом эфире и отфильтровывают от;неболышого остатка. 3атем с помощью хлористого водорода осаждают из эфирного раствора тидрохлорид и отсасывают,:после чего водным содовым раствором соль, переводят в основание. Таким образом получают после однократной перекристаллизации из толуола N-бензгидрил-Я -и-оксибензилпиперазин с выходом

73 % от теоретического (в зависимости от при менясмо "o дифенилбромметана) в виде бесцветных кристаллов, т. IIIJI. 175 С.

При перекристаллизации из диоксана образуется продукт с 1 лоло кристаллического диоксана в виде бесцветныx кристаллов, т,,пл. 110 С.

I0

15 го

Для получения дигидрохлорида пере кристаллизованный продукт растворяют в безводном диэтиловом эфире и эфирной соляной кислотой осаждают гидрохлорид.

Таким образом получают N-.áåíçãHäðHë-N п - оксибензилпиперазин дигидрохлорид, т. пл, 225 С.

Найдено, о о: С 66,5; Н 6,5; N 6,5; Сl 16,1.

С 1НЯз С1 Х О

Вычислено, о о: С 66,7; Н 6,5; N 6,5;

Cl 16,4.

Если в раствор N-бензгидрил-N -n-оксибе,н.зил,пиперазина в без,водном этаноле прибавляют двойное моля рное количество

90%-ной фосфорной кислоты,и разбавляют затем безводным диэтиловым эфиром, то .выпадает слегка мазеобразный осадок.

Раствор над осадком отделяют от остатка, который несколько раз перемешивают с безводным диэтиловым эфиром. Бесцветный кристаллический остаток отсасывают.

Таким образом получают с практически количественным выходом N-бензгидрил-N п-окси бензил пиперазин-дифосфат, который ,плавится, начиная с 125 С (медленное разложение), Аналогично можно получить соли д ругих кислот. Так с серной кислотой получают сульфат, т. пл. 245 С (с разложением), с .бромистоводородной — дигидробромид, т. пл. 195 С (с разложением).

П р и м е,р 2. 19 г К- (n-оксибеизил) пи,перазина растворяют при нагревании с обратным холодильником .в 700 лл безводного диоксана. Затем в кипящий, раствор,прибавляют по каплям раствор 13,5 г и-хлордифенил бромметана. Потом раствор нагревают 18 час с обратным холодильником и перерабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают после однократной перекристаллизации из толуола N-(n-хлорбензгидрил) -N -окоибензил пипер азин в виде бесцветных кристаллов, т, пл. 59 С, выxîä 77% от теоретического.

Для |получения дигидрохлорида продукт

pBIcTBopsIIoT;B безводном диэтиловом эфире и,в раствор вводят сухой газообразный хло ристый водород. Дигидрохлорид отсасывают .и перекристаллизовывают из безводного этанола. Таким образом получают Х(n — хлорбензгидрил) -N -n-оксибензил пиперазин-дитидрохлорид в .ви де бесцветных кристаллов, т. пл.,230 С, Найдено,%: С 61,8; Н 5,8; N 6,1; С122,6.

С 4 Н у С 1 Ng О

Вычислено, о. С 61,8; Н 5,8; N 6,0;

Cl 22,9.

N - (а-Хлор бензгидрил) -М -и-оксибензилпиперазин .можно, перевести обычным образом с серной кислотой в сульфат, т. пл.

221 С (с разложением), с бромистоводородной кислотой — в дигидробромид, т. пл.

199 С (с разложением).

Неооходимый в качестве исходного матсриала N (п-оксибензил) пиперазин полу508196

40

Составитель Т. Архипова

Техред В. Рыбакова

Редактор О. Кузнецова

Зак. 677/1007 Изд. № 327 Тираж 575

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор В. Гутман

Подписное

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» чают следующим образом. Растворяют 20 г и-оксибензальдегида .и 140 г пиперазина в

1300 мл безводного этанола и затем при прибавлении 10 г .никеля Ренея гидрируют

20 час лри 35 С и 50 атм (давлени е водо 5 рода). Потом отса сывают от,никеля и фильтрат концентрируют. Остаток, растворяют в 1 л безводного этанола .и прибавляют раствор 9 г метилата натрия в 200 мл этанола.

Затем смесь концентрируют в вакууме, лричем остается твердый продукт, который несколько раз тщательно inepepaбатывают толуолом, Нерастворимую в толуоле часть затем суспендируют .в 200 мл толуола и,в эту суспензию вводят до на сыщения хлористый водород (газ). Осадок отсасывают, суопен|дируют в 200 мл безводного:диоксана и затем .в эту суспензию подают до насыщения аммиак, Остаток отсасывают и фильтрат диоисана концентрируют в вакууме. Остается кристаллический продукт, который перекристаллизовывают один раз из диоксана. Таким образом получают Щпоксибензил) пиперазин, выход 83%, считая на п-оксибензальдегид, т. пл. 188 С.

Формула изобретения

1. Способ получения произ водных Кбензгидрил-N -n-оксибензилпиперазина общей фор мулы где R атом водорода, хлора,,или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что дифенилбромметан общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с N-n-окси,бензилпи|перазином формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или,в виде его соли известным приемом.

2. Способ по in. 1, отличающийся тем, что процесс проводят,в,растворителе.

3. Способ по,пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йся тем, что в качестве растворителя используют, на пример, ароматические углеводороды, эфиры.

4. Способ ino пп. 1 — 3, отличаюшийся тем, что,процесс проводят в присутствии связывающего кислоту:средства.

5. С по собпо лп. 1 — 4, отличающийсяя тем, что,в качестве связывающего кислоту средства применяют, например, бикарбонат натрия, .избыто|к исходного N-и-оксибензилпилеразина.

6. Способ по п п. li — 5, отличающийс я тем, что процесс проводят при 80 — 120 С.

Приоритет ino признакам:

02.06.72,при R — атом водорода;

12,03.73 при R — атом хлора.