Способ получения азабициклоалифатических соединений

 

Cees Советскнк

Соцнапнстнческих республик (и) 5О8203, (6i) Дополнительный к патенту— (22) Занвлено 15.08.68(21) 1176450/

/1266540/23-4 (23) приоритет!27.07.67 (32) 27.07.66 (51) М. Кл.

С 07 В 295/04

Гкударстванний комитет

6евав MNNetyN 600 ю диан имб етнвй

И OTKPb519 (3» 10889/66 (43) Опубликовано 25.ОЭ 76.Бюллетень № 11 (53) УДК

547.89.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 07.05.76 (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Циба Гейги Af" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗАВИЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

А,- - алк -иль

Изобретение касается получения аэабицнклоалифатических соединений, которые обнаруживают ценные фармакологические качества и могут применяться как полупродукты при изготовлении других фармакологическн активных веществ.

Известен способ получения азабнцикло&лифатнческих соединений обшей формулы л — с(х) — »K- „

10 где Az — моноциклическая арильная группа, например фенильная, незамешенная нли замешенная однородными илн разнородными заместителями;

X - атом кислорода или оксигрунпа; тк алк-алкилен или алкенилен, содержашнй не более 2 атомов углерода, заключающийся в том, что соединение, подходящее для реакции Яанннха, например

3-аэабицикло (3.2,2) ион&и, вводят в реак цию Манниха. B результате получают целевой продукт, в котором кетогруцпа отделена от азотного атома аминогруппы только одним или двумя углеродными атомами. 25

При осуществлении предложенного способа, основываясь на взаимодействии циаиогруппы с реактивом Гриньяра, получают новые аэабициклоалифатические соединения, в которых кетогруппа отделена от азотноГО атома &миногруплы 3-7 &томами углерода, что является особенно ценным для увеличения фармакологической активности соединения.

Сущность описываемого способа получения новых аэабициклоалифатических соединений обшей формулы где Ai - моноциклическая арильн&я группа, незамешенная или замешенная однородными или разнородными э&местителямн, количество углеродных атомов в которых ао 7, нли моноциклнческ&я, монсгетероцнклическая группа ароматического характера; алк - алкилен или алкенилен, имеющий одну или несколько двойных связей, содержащий 3-7 атома углерода и р&зде3 ляющий группы — (С=О) .— и гет минимум

3 атомами углерода: гет - бициклоалкиленаминогруппа, содержащая 6-10 атомов углерода как кольцевые и мостиковые члены, ко торые мо.гут быть прерваны одним атомом азота, незамещенным или замешенным, например, низшей алкильной группой, или могут быть соединены одной или несколькими двойными связями или замещены низшей алкильной группой, заключается в том, что соединение структуры A® — У подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

> - алк — гет, где У и Ь вЂ” положительный ион металла, à другая группа-реагирующая вместе с металлоорганическим реактивом при образовании карбонильной группы. функционально модифицированная карбоксильная группа,. с выделением целевого продукта извест- ; ными приемами или разделением полученного целевого продукта в аиде смеси изомеров на отдельные изомеры известными приемами.

При желании полученную соль переводят в свободный целевой продукт или в другую соль.

Пример 1. Раствор 7,6 г 3-(4-цианпропил)- 3- азабицикло f 3, 2,21 нонаЙ а в 7 5 мл сухого простого эфира приливают по каплям при перемешивании в течении ЗО мин к раствору 4- фторфенилбромистого магния, изготовленного из 14 г 4- фторбромбензола и 1, 92 г магния, в 40 мл сухого простого эфира. Реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником и оставляют на ночь с предохранением от влажности. Реакционную смесь охлаждают о до О С и разлагают комплекс Гриньяра, прибавляя по каплям 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония.

Полученную суспензию фильтруют, фильтрат зкстрагируют 2 н. водной серной кислотой и доводят кислотный экстракт до щелочной реакции 2 н. водным раствором едкого натра. Свободное основание экстрагируют простым эфиром," Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток растворяют а сухом простом эфире и обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол / изопропанол.

Получают гндрохлогйд 3- (4-(4-фторфеиил)-окосев-1 н. бутил)-З»азабицикло(З, о

2.2)нонана, Т, пл. 189-190 С. Свободное основание получают прибавлением 1 и.

38203

4 водного раствора едкого натра к водному раствору соли и экстракцией толуолом.

fI р и м е р 2. Раствор 4 г 3-(3-gmaanponmaj-3-азабицикло(3,2,21 нонана в 100 мл сухого простого эфира пряли» ашот цо каплям при перемешивании и течение 30 мин к раствору 3-трифторметилфенилбромистого магния, полученного из

11,6 r 3-трифторметилбромбенаола и 1,6

® г магния, в 40 мл сухого простого эфира.

Кипятят реакционную смесь 4 часа с обратным холодильником и оставляют ее на ночь без доступа влаги. Реакционную смесь о охлаждают .до О С и комплекс Гриньяра разлагают, прибавляя по каплям 50 мл ,насыщенного водного раствора хлористого аммония. Фильтруют полученную суспензию. экстрагируют фильтрат 2 н. водной серной кислотой и доводят кислый экстракт

2 н, водным раствором гидроокиси натрия

- до щелочной реакции. Экстрагируют выделившееся основание простым эфиром. Промывают эфирный экстракт водой, сушат его над безводным сульфатом натрия и испаряют его досуха. Растворяют остаток в сухом простом эфире и обрабатывают его раствором сухой хлористоводородной кислоты а изопропаноле. Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол / изопропанол.

Получают 3- (4-(3-трифторметилфенил),-4-оксо-1 н. бутил - З-азабицикпо p,2,2) нонангидрохлорид который плавится при о

210 С. Получают основание прибавлением . 1 н, водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и экстракцией свободного соединения.

Исходный материал получают следующим образом.

К смеси 10 г 3-азабицикло (3,2,21 нонана, 25 2 r карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в 700 мл су- . хого толуола прибавляют 12,36 г ) -хлорбутиронитрила. Кипятят реакционную смесь

48 час с обратным холодильником. После хлаждения до комнатной температуры приливают 200 мл дистиллированной воды.

После размешивация в течение 15 мин разделяют слои и сушат ресТВор толуола над безводным сульфатом натрия H выпаривают его при пониженном давлении. Растворяют осадок и простом эфире, доводят раствор прибавлением сухой хлористоводородной кислоты а изопропаноле до рН 2

Отфилтровывают полученный кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол/изопропагол.

Получают 3-(3-цианпронил)-3-азабицикло (3,2.2) нонангидрохлорид, который плао вится при 260 Г

При мер 3. Раствор 103 г 3-(4-цианбутил)-3-азабицикло (3,2,2) инана и 150 мл сухого простого эфир& прибавляют по каплям в течение 30 миц и при перемешивании к раствору 4-.фторфенилбромистого магния, полученного из

2,4 г магния и 17,5 г 4-фторбромбензола, в 35 мл абсолютного простого эфира, 9 течение 6 час нагревают с обратным холодильником до температуры кипения, оставляют на ночь без доступа влаги и э@о тем охлаждают до 0 C. Комплекс Гринья .ра разлагают прибавлением по каплям

60 мл насыщеннОГО ВодногО р&стэора хло ристого аммония и обрабатывают смесь

&иалОгичио примеру 2.

Получают гидрохлорид 3- (5-(4-фторфенил}-5-оксо-1 н. нентил) -3-азабицик ло 3,2,2) ион&на. который плавится после перекристаллизации иэ смеси изоцропанол/простой эфир/гексан как дигидрат при

85-86 С. При прибавлении 1 н. водного о раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последу1ошей экстракцией простым эфиром получаки свободное основание, Исходный материал получают следующим образом.

К ссммеесси и 115 56 r 3&забицикло(3.2,2) ион&на, 39 г карбоната натрия и несколь-. ких кристаллов йодида калия в 100 мл сухого толуола прибавляют 30,5 г 8-бромвалеронитрила. В течение 45 час нагревают реакционную смесь до точки кипения, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 300 мл дистидлированной воды и размешивают в течение 15 мин.

3атем разделяют слой толуола, сушат его над- безводным сульфатом натрия и вьшаривают топуон при пониженном давлении.

Растворяют остаток в простом эфире и доводят его раствором сухого хлорводорода в изопропаноле до рН 2, Отфильтровыва- ют образовавшиеся кристаллы и перекрис- таллизовывают их иэ смеси метанол/иэопро-. ° панол.

Получают 3-(4-цианбутил)-3-азабицикло (3.2,2) нонангидрохлорид; т. пл. 278-279ОС (разложение) .

Пример 4. Раствор 10 г 3-(3-цианпропил}-3-азвбицикло (3,2,2) ион&на в 80 мл сухого бензола приливают но каплям при перемешивании в течение 30 мин к раствору 2-тиенилбромистого магния, изготовленного из 3,6 г магния и 24,3 r

2-бромтиофеена, в 80 мл сухого простого эфира. Нагревают смесь в течение 20 час с обратным холодильником до температуры кипения и затем охлаждают до комнатной температуры, После дальнейшего охлал 50820Ý

l6 дения до 0 С комплекс 1.}1иньяра разлагают прибавлением по каплям 60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и обрабатывают смесь аналогично. примеру 2.

Получакт гидрохлорид 3- )4-(4-оксо-4.2-тиенил)1 н. бутил) -3-&эабицикло(3, 2„2) нонана, коъ рый плавится после нерекрйсталлизации из.смеси метанол/изонроО нанол пРи 220;.222 С. При прибавлении щ 1 н водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание.

П: p: и м е р 5. Раствор 9,6 r 3»(3}5 -цианпропил)-3-азабицикло I3. 2,2) нонана в 80 мл сухого бензола црйлнвают по каплям в течение 30 мин при перемешивании к раствору 4«феноксифенилбромида магния, изготовленного из 3 г магния и 31,2 г

Щ 4-бромдифенилового эфира, в 60 мл абсс лютного простого эфира, затем нагревают

;Щ .час с обратным холодильником до темО нературы кипения, затем охлаждают до 0 С и разлагают комплекс 1 риньяра, обрвбаты,@ вая его аналогично примеру 2.

Получают гидрохлорид 3- (4-оксо-4-(4-феноксифенил)-1 н. бутил -3-азабицикло (3,2,2j ноя&на, который плавится после нерекристаллизации из смеси метанол/иэопроо. панол при 237-238 С. При прибавлении 1 . водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание.

f1 р и м е р 6. Раствор 9,8 г 3-(3-цианпропил)-3-азабицикло (3,2,2$ нонапа в 80 мл сухого бензола приливают по каплям в течение 30 мин при перемешивании к раствору 3-метилфенилбромистого магния, 4О изготовленного из 3 г магния и 21,5 г

З-бромтолуола, в 30 мл абсолютного простого эфира, затем нагревают и течение 20 час без доступа влаги до температуры кипения, после чего обрабатывают аналогично примеру 2, Получают гидрохлорид 3+-(3-метилфенил)-4-оксо-1 н. бутил) -3-азабициклс (3, 2,2) нонапа- который после перекриствллизации из смеси метанол/простой эфир нлво

Э} вится при 183-185 С. При прибавлении

1 н. водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание.

Пример 7. К раствору 4-бифеиил; бромистого магния, изготовленного из 3 Г магния и 29.1 г 4-бромбифеннла, 60 к:л

Сухого простого эфира приливают но капли. ., в течение 30 мин нри перемешнвапии обста& вор 9,8 г 3-(3-цианпропил)-3-аэвбицикло. 8203 8 (3,2,2) нонана в 75 мл сухого бензола.

Реакцйонную смесь кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником н затем раэмещивают ее 20 чу при комнатной темо пературе. После охлаждения до 0 C разлагают комплекс ()миньяра прибавлением по каплям 60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 2.

Получают гидрохлорид 3- (4-(4-бифенил)4-Оксо-1 н. бутил) -3-азабнцякло (. 3,2,2) нонана, который плавится после перекристаллизации из смеси метанол/иэопропанол при 263-265 С, При прибавлении 1 н, водного раствора гидроокиси натрия к вод-; ному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают . снободное Основание.

3- t 4-Оксо-4-(4-трет.-бутилфенил)-1 н. бутил) -3-азабицикло (3,2,2) нонан, гидрохлорид которого после перекристаллиэации из метанола плавится прн 244245 С, можно получать при выборе сооУо ветствукииих исходных продуктов указанным образом.

Пример 8. Раствор 9,6 г 3»»(3-цианцропнл)-3-аэабнцикло f 3,2, 2) ночана в 60 мл сухого бензола приливают но каплям в течение 30 мин прн перемешнвании к раствору 3-фторфенилбромнстого магния, и, полученного из 3 г магния и 22,5 г 3-фторбромбензола в 30 мл простого эфира. Кипятят реакционную смесь в течение

20 час с обратным .холодильником, затем

Охлаждают до О C и разлагают комплекс о

Гриньяра, аналогично примеру 7. Обрабатывают согласно описанному в примере 2 способу. После обработки свободного соединения малеиновой кислотой вместо хлористоводородной получают .малеат 3-.(4-(3-фторфенил)-4-оксо-1 н. бутил) -3-азабнцикло (3,2,2) нонана, который плавится после перекристаллизацин иэ смеси метанол/изопропанол/простой эфир при о ,139-140 С. Свободное соединение получают прибавлением 1 н, водного натриевого щелока к водному раствору указанной соли и последующей экстракцней простым эфиром.

Согласно описываемому способу можно при выборе соответствующих исходных материалов получать следующие соединения:

3- (4-.оксо-4-(3-тиенил)-1 н.бутил1—

-3-азабицикло (3,2,21 нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации иэ смеси метанол/нзопропанол/простой о эфир при 228 С;

3- (4-(4»изопропилфенил)-4-оксо-1 н. бутил1 -3-азабицикло (3,2,2) конан, гидро хлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/ о простой эфир при 243 С;

3- (4-(4-бромфенил) -4-оксо-1 н.бутил)

-3-азабицикло (3,2, 2) нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизао ции из метанола при 267-268 С;

3- f 4-(3,4-диметилфенил)-4-оксо-1 н. бутил) -3-еэабицнкло(3,2,2) ноиан, гидрохлорид которого плавится после перекриста щ лизации1 иэ смеси метанол /изопропанол/ о простой эфир нри 247-Р48 С;

3- (4-(2, 4-днметоксифенил )-4-оксо-1 н.бутил) -3-аэабнцикло (3,2,2) нонан, гидрохлорид которого плавится после nel5 рекристаллизацни из смеси метанол/изонроо панол/простой эфир нри 182-183 С;

3-(4-оксо-4-фенил-1 н.бутил)-3-азабицикло (3,2, g ионан, гидрохлорид которого плавятся после перек исталлизации из ме39 танола при 230-232 С:

3- (б-(б-метнлфеннл)-4-оксо-1 н.бутнл1

-3 аэабицикло (3,2,2) конан, гидрохлорид которого плавится после перекрнсталлиэации иэ смеси мет&нОл/изопропанол/прОстОй о

25 эфир при 225-226 Ск (4-(2,5-диметилфенил)-4-оксо-1 н. бутил)-3-азабицикло (3,2 2) нонаи, гидрохлорид которого плавится после перекристаллиэации из смеси метанол/изопропанол/ о

80 простой эфир при 203-204 С;

3- (4-(4-гндроксифеннл)-4-оксо-1 н. бутил J -3-азабицикло (3,2,2) нонан, гндрохлорид которого плавится после перекристаллнэацни из смеси метанол/простой эфир

Эй при 312-313 С {разложениеу. о 1.

3- (4-(2,4-.диметилфенил)-4-окси-1 н. бутил1 -азабицикло (3,2,2) нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллиэации иэ смеси метанол/изопропанол/просо ф той эфир. при 203-204 С;

3- (4-мeтокeифенил) -4-оксо-1 н.бутил

-3»азабицикло (3,2,2) нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир прн

188 С: цис-2 (4- (4-фторфенил)-4-оксо-1-н.бутил) -4,5,6,7,8,9«гексагидроизоиндолин, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанол/прос5р той эфир как полугидрид при 158-159 С;

3- (4-(4-хлорфенил)-4-оксо-1 н. бутил)

-3-азабицнкло (3.2 2j нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир плавитйь ся при 242 С;

3- (4-(4-фторфенил)-4-оксо-1 н. бутил1

-9-метил-3,9-диазабицикло j4,2, 1) нонан, малеат которого после перекристаллнзации из смеси метанол/изопропанол/простой эфир плавится при 118-120 С:

508203

Пример 9. К раствору 4-фторфенилбромистого магния, полученного из 3 г магния и 22 г 4-фторбромбензола в 40 мл сухого. простого эфира прибавляют по каплям в течение 30 мин при перемешивании раствор 10,3 г 3-(3-циан-2-метил-1-пропил)-3-аэабицикло (3,2.2j нонана в 100 мл сухого бенэола. После кипячения с обратным холодильником в течение 20 час охо л&ждаюшего до 0 С комплекс эиньяра разлагают аналогично примеру 7 и реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 2.

Малеат 3- (4-(4-фторфенил)-2-метил-4-оксо-1 и. бутил) -3-азабицикло (3 2 2) нонана плавится после церекристаллиэации из смеси метанол/простой эфир при 145-146 C. о

Свободное основание получают прибавлением 1 н. водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и экстракцией простым эфиром.

Ксходный материал можно получать следующим образом.

Смесь иэ 18,75 г 3-аэабицикло j3,2,2I ион&на, 20 г 3 -хлор- р -метилбутйронитрила, 31,8 г безводного карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в

1200 мл сухого толуола кипятят в течение

48 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют раствор 600 мл воды и размеши\ вают в течение 15 мин. Разделяют оба слоя и сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия и испаряют его досуха. Остаток поглощают в 100 мг простого эфира и доводят раствор хлористоводородной кислотой в изопропаноле до рН 2.

Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол/изопропанол/простой эфир.

Получ ают 3- (3-пианметил-1-пропил)-3

-азабицикло (3,2,21 нонан гидрохлорид., коо торый плавится при 256 С (разложение).

Свободное соединение получают обработкой водного раствора соли 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстракциеИ выделившегося основания.

Пример 10. К раствору 6 г 3(4-(4-фторфенил)-4-оксо-1 н. бутил) -3азабицикло (3,2.2) нонана в 15 мл нзопропаиола прибавляют по каплям раствор 1,5 г малеиновой кислоты s 60 мл простого эфира при комнатной температуре. Выделившийся белый кристаллический осадок отфильтровывают на путче и перекристаллизовывают нз смеси метапол/пзопропанол.

Получают малеат 3- (4-(4-фторфенил)-4-оксо-1 н. бутил) -3-азабицикло (3,2,2) нонана. который плавится при 132 С. о

Пример 11. 20 г 3- (4-(4-фторфенил)-4-оксо-1 н, бутил) -3-азабицикло

3,2,2) нонангидрохлорида хорошо смешивают с 150 г кукурузного крахмала. Пасту иэ 30 г кукурузного крахмала н 200 г дистиллированной воды прибавляют к описанной смеси, продукт хорошо месят, гранулируют и сушат при 45 С. Смесь иэ 14 г талька и 6 г стеарата магния прибавляют к грануляту, который хорошо размешивают и затем пере абатывают в таблетки, содержашие 0,01 или 0,05 г активного вешества, формула изобретения

Способ получения азабицпклоалифати,ц ческих соединений общей формулы

Р

A3 — С - алк - гет, где АЪ вЂ” моноцихлическая арильная группа, неэамешенная или замешенная одах нородными или разнородными заместителями, при этом количество углеродных атомов в углеродсодержащих заместителях до

7, или моноциклическая, моногетероциклическая группа ароматического характера;

ЭО алк-алкйл % илаалкенилен с одной или. нес колькими двойными связями, содержашпй

3-7 атомов угчерода и разделяющий груп—

0 .пы g — и гет минимум 3 атомами углерощ да. гет — бициклоалкиленаминогруппа, содержащая 6-10 атомов углерода как кольцее вые и мостиковые члены, которые могут быть прерваны 1 атомом азота, незамешенным или замешенным, например, низ— шей алкильной группой, или могут быть соединены одной или несколькими двойными связями илн замешены низшей алкильной группой, отличающийся тем, что соединение структуры AQ -У подвергаю; взаимодействию с соединением общей формулы

7- алк - гет, где одяа из групп У Jf Ь вЂ” положительный ион металла. а другая группа— реагирующая вместе с металлоорганпческим реактивом при образовании карбонильной группы функционально модифицированная карбоксильная группа, с выделением целевого продукта известными приемами или разделением полученного целевого продукта в виде смеси пзомеров иа отдельные нзомеры известными приемамп.