Способ получения конденсированных гетероциклическмх производных азаиндола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

0п 5127l3

Союз Советских.

Социалистических

Республик

I

1 ( (61) Дополнительный к патенту (21) 1912940!23-4 (32) 01.05.72

15.08.72 (33) США

Великобритания

Бюллетень ¹ 16 (51) М. Кл."- С 07D 471/14 (22) Заявлено 28.04.73 (23) Приоритет

248999 (31) 37976/72

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.04,76. (53) УДК 547.752.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Вилли Ледиг и Дэвид Ричард Хербст

США

Иностранная фирма

«Американ Хоум Продактс Корпорейшн»

США (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗАИНДОЛА

1 — 5

15 (сн,)„

Изобретение относится к области получения новых конденсированных гетероциклических производных азаиндола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления лактамов или тиолактамов применительно к производным азаиндола дает возможность получить новые соединения общей формулы

10 где R — алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, или аллил; 20

R> — метил, этил, н-пропил

n=1 или 2, обладающих высокой биологической активностью. 25

Предлагаемый способ получения указанных соединений заключается в том, что соединения общей формулы где R ил имеют указанные значения;

К вЂ” водород, алкил, содержащий атомов углерода, или аллил;

W — атом кислорода или серы, подвергают восстановлению в среде органического растворителя.

Восстановление проводят либо алюмогидридом щелочного металла, например литийалюминийгидридом (в случае W — атом кислорода), либо никелем Ренея (в случае W — атом серы) . Полученные соединения, у которых

R — водород, затем алкилируют для введения алкила или аллила, например, обработкой соединения сильным основанием, например алкоголятом щелочного металла, гидридом щелочного металла или амидом щелочного металла, в особенности гидридом натрия, и затем алкилирующим средством, например алкилгалогенидом алкилсульфонатом, напри3 мер алкилтозилатом, или аналогичным эфиром минеральной кислоты.

Соединения общей формулы 1 представляют собой бесцветные масла или твердые вещества, почти не растворимые в воде и растворимые в органических растворителях, например в бензоле, метаноле, хлороформе, ацетоне.

В виде солей с кислотами они представляют собой обычно белые твердые вещества, заметно растворимые в воде и метаноле.

Анализ получаемых соединений методами инфракрасной, ультрафиолетовой спектрографии и ЯМР-спектрографии подтверждает их молекулярное строение. Физические свойства, природа исходных соединений, элементарный анализ, метод синтеза — все это согласуется с описываемым здесь молекулярным строением.

Пример 1. Нагреваемую при температуре кипения и перемешиваемую в атмосфере азота суспензию из 2 г литийалюминийгидрида в 100 мл сухого тетрагидрофурана медленно обрабатывают раствором 4 r 1, 2, 5, 6, 11, 116-гсксагидро - 110 - метил-ЗН-пирпдо-(3, 2 :

:4, 5) -пирроло (3,2-g) индолизинопа-3 в 200 мл сухого ТГФ. Нагрев при температуре кипения и перемешивание продолжают еще 2 час и реакционную смесь охлаждают и осторожно при энергичном перемешивании приливают

10 мл 1 н. едкого патра. Смесь отфильтровывают, твердый осадок тщательно промывают кипящим тетрагидрофураном. Растворитель отгоняют из ТГФ-фракций, остаток растворяют в метаноле и подкисляют избытком изопропанолового раствора хлористого водорода.

Подкисленный метанольный раствор разбавляют ацетоном и при охлаждении получают кристаллический осадок. Его трижды перекристаллизовывают из метанола — ацетона и получают 1,7 г целевого продукта в виде дигидрохлорида; т. пл. 280 †2 С.

isa«c (КВг) 2,99; 4,02 мк.

ЯМР (dDMSO): 62,02 м. д. (синглет, l lb —— метил) . л„,«, (95 / -ный этанол) 223 (е 27,200), 290 (в 10,080) нм. ).„;„;, (95 О/о -ный этанол) 244 (в1,280) нм.

Водный раствор 100 мг дигидрохлорида в воде подщелачивают избытком водного раствора едкого натра и раствор экстрагируют эфиром. Промывают рассолом, эфирные экстракты упаривalal до объема около 5 мл и охл аж да ют.

После сушки получают 60 мг. озаглавленного вещества; т. пл. 200 С. На основе т. пл., т. пл. смеси, тонкослойной хроматографии, ИК-, ЯМР- и УФ-спектров это соединение можно считать идентичным диамину, полученному по примеру 2А.

Пример 2. 2,3,5,6,11,11b — Гексагидро-l l, l lb - диметил-1Н - пиридо - (3,2 .4,5) — пирроло (3,2-g) индолизин.

А, В раствор 8,1 г 1,2,3,6,11,11b-гексагидро11Ь вЂ” метил-3H — пиридо - (3,2 : 4,5) - пирроло

512713

4 (3,2-g) индолизинона-3 в 100 мл сухого диметилформ амида (ДМФ) вносят 1,8 г 50 /Оной дисперсии гпдрида натрия в минеральном масле и смесь перемешивают 1 час. Затем вно5 сят 4,76 г иодистого метила в 10 мл сухого

ДМФ, продолжают перемешивать еще 2 час, растворитель отгоняют затем под вакуумом.

Раствор остатка в разбавленной водной соляной кислоте промывают эфиром и подкислен10 ный раствор сильно подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученную в остатке смолу растворяют в неболь15 шом количестве метанола, добавление избытка изопропанолового раствора хлористого водорода и эфира вызывает осаждение соли, которую перекристаллизовывают из метанола и получают 3,8 г 1,2,5,6,11,11b — гексагидро-l l, 2р 116 - диметил - ЗН - пиридо - (3, 2 : 4,5) -пиридо (3,2-g) индолизинона - 3 в виде гидрохлорида, содержащего 0,25 моль воды на 1 моль гидрохлорида ампноамида. Т. пл. 272 — 275 С.

i.„„„(KBr) 2,96; 4,42; 5,91 мк.

25 ЯМР(сПЗМ80): 61,62 (синглет, lib-метил), 3,90 (синглет, l l-мстил), 4,30 (мультиплет протон 0 — 5) и. д.

В раствор 5 г гидрата гидрохлорида 1,2,5, 6,11,11b-гексагидро - 11,11b - диметил-3Н-пири60 до - (3,2 :4,5) - пирроло(3,2-д)индолизинона-3 в 150 мл горячего метанола вносят 0,93 r метилата натрия и растворитель отгоняют, а остаток тщательно высушивают. Твердое вещество, суспендированное в 100 мл сухого

65 тетрагидрофурана, медленно вносят в нагреваемую до кипения и перемешиваемую суспензию 2,5 г литийалюминийгидрида в 100 мл сухого тетрагидрофурана. После 2 час нагрева (при т. кипения) реакционную смесь охлаж46 дают, аккуратно обрабатывают 12,5 мл 1 н. едкого патра и отфильтровывают. Твердый осадок тщательно промывают кипящим тетрагидрофураном и из объединенных фракций

ТГФ отгоняют. Остаток растворяют в эфире, 45 приливают избыток изопропанолового раствора хлористого водорода, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола, получают 2,50 г дигидрохлорида, целевого продукта; т. разл, 305 С г.„,«с (КВЧ) 4 17; 4,90 мк.

ЯМР (dDMSO): б 1,98 (синглет, l l b-метил); 3,87 (синглет, lib-метил) м.д. Х (95О/оный этанол): 225,5 (е 5,600), 290 (в 8,970 нм.

t.,«,«(95 /o-ный этанол): 248 (8660) нм.

55 Б. В раствор 1,4 r 2,3,5,6,11,11b-гексагидро- l l b-метил - 1Н вЂ” пиридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-g) индолизина (по примеру 2) в 20 мл сухого ДМФ вносят 0,33 г 50 /о-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и реИ акционную смесь перемешивают 1 час в атмосфере азота. Вносят 0,96 г иодистого метила и продолжают перемешивать еще 1 час. Приливают несколько капель ледяной уксусной кислоты, ДМФ отгоняют под вакуумом. Оста65 ток после растворения в разбавленной водной

512713

5 соляной кислоте промывают эфиром и подкисленный раствор сильно подщелачива1от и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют, получают 1,05 г целевого продукта в виде смолы.

ЯМР (CDClq): б 1,60 (синглет, 11b-метил), 3,85 (синглет, 11-метил) м. д. 2.Д,,;;,, (95О/о -ный этанол) 230 (в 24,850), 292 (е 8,610/нм

95 -ный этанол) 250 (е 900) нм.

Порцию (0,9 г) полученного основания в

500 мл эфира обрабатывают нзбытком изопропанолового раствора хлористого водорода.

Образовавшуюся соль промывают эфиром и тщательно сушат, получают 0,65 г целевого продукта в виде дигидрохлорида, т. разл.

305 С.

ИК-, ЯМР- и УФ-спектры доказывают, что соль идентична полученной по примеру 2А.

Пример 3. 11 - Этил - 2,3.5,6.11,11b-гексагидро - 11b - метил-1Н-пи ридо- (3,2 .4,5) -пирроло(3,2-g) индолизин. (3,2-g) индолизин.

Этилирование 3,2 г 2,3,5,6,11,11b-гексагидро - 11b - метил-I Н-пиридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-g) индолизина 0,76 г 50 /о-ной минера Ibной масляной дисперсии гпдрида натрия и

2,44 г йодистого этила осушествляют по примеру 2Б.

Бензольные экстракты основной водной фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и хроматографируют на колонке с 100 г нейтрального глинозема (активность 111) . Элюированием колонки эфиром — бензолом (3: 7) получа1от 2,2 г целевого продукта в виде смолы, ЯМР (СДС!1): 61,48 (триплет, 1=7 гц) и

1,59 (синглет), перекрывает N-СН,СН и

11в-CF>), 4.33 (квартет, 1=7 гц, N — CH> — ) м.д.

Порцию (2 г) полученного основания обрабатывают изопропаHîëîBûì раствором хлористого водорода. При перекристаллизации полученной соли из ацетонитрила получают

0,65 г дигидрохлооида целевого соединения; т. пазл. 244 — 246 С.

Пример 4. 11 - Этил — 2,3,5,6,11,11b - гексагидро - I Н - пиридо - (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-p) индолизин.

В нагреваемпо при температуре кипения суспензию 2,89 г литийал1оминийгидрида в

75 мл сухого тетрагидрофурана вносят раствор

9,72 г 11b-этил-1,2,5,6,11,11b-гексагидро-ЗН-пиридо - (3,2: 4,5) - пирроло(3,2д ) индолона - 3 в

125 мл сухого тетрагидрофурана, После перемешивания и нагревания при температуре кипения в течение 2 час реакционную смесь охлаждают, аккуратно разлагают 15 мл Iн. едкого натра и фильтруют. Твердый остаток тщательно промывают теплым тетрагидрофураном и из органических фракций отгоняют растворитель. Остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, промывают эфиром и переосаждают избытком водного раствора едкого натра. Осадок экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой и сушат

35 лом и пропускают через колонку с 75 г ней

65 трального глинозема (активность III). Элюи

1О

6 сульфатом натрия. Растворптель отгоняют, получа1от 8,73 г беловатого твердого вещества. Порцию (6,89 г) этого ге1цества хроматографируют на колонке с 150 г нейтрального глинозема (активность III). Из «лороформ— бензольны«(1: 9, 1: 4 и 1: 1) элюатов и «лороформенного эгноата выделяют 5,97 г нсочищепного продукта; т. пл. 208 — 211=С.

При перекрпстал:шзацпп 3 г продукта из этилацетата получают 2,53 г целевого соединения; т, пл. 209 — 211 С. чаек, (КВI ) 3 30 мк

С1„Н19Х;.

Вычислено,,: С 74,65; Н 7,94; N 17,41.

Найдено, ю„ . .С 74.52; Н 8.06; Х 17,74, 1 r полученного основания (т. пл. 208—

211 С) в ацетоне обрабатывают избытком пзопропанолового раствора «лористого водорода и затем эфиро«. Выделившееся твердое вещество перекристаллизовь1ва1от из метанола— ацетона и получа1от соль (т. разл. 218 — 248 С), которая по данным элементарного анализа содержит 0,5 моль воды и 1.9 моль «лорпстого водорода па 1 моль указанного основания; т. разл. 218 — 248 С.

3.Д,Д,, (KBr): 3,00, 4,08 мк

Пример 5. 1.2.3,4,6,7,12,120 — Октагпдро12b-мстилпиридо- (3," .4.5) - пирроло(2,3-а)«пнолпзин.

При восстановлении 5 г 1.2,3,4.6,7,12,12bоктагидро-120-метилпирпдо- (3,2: 4,5) -пирроло (2,3-а) хинолизпнона-4 (!Н) 2 г лит1гйалюминийгидрпда и 350 мл тетрагидроф рана по пример 1 пол;чают пз тетрагидрофурановой фракции 5,1 г (!08О/ ) неочищенного продукта; т. пл. 156 — 158 С, Повцию (4,5 г 1 этого вещества в метаноле — эфире обрабатывают избытком изопропанолового раствора хлористого водорода. При последовательцы перекристаллизацпя«соли пз изопропанола, метанола — эфира, нитрометана и метанола— ацетона (дважды) получа1от 1,2 г дигидрохлорида целевого соединения, содержащего

0,5 моль воды на 1 моль дигидро«лорида; т. пл. 21" — 245 C.

Пор и шо (400 м г) нсоч 1цце11н ого вс1цеств а (т. пл. 156 — 158 С) перекрпсталлизовывают из эфира и получа1от 0,25 г пелевого соединеIIv»; т. пл. 161 — 162 С,",,„;; (КВч) 3.25 мк.

С!5Н19Д 3.

Вычислено, /,: С 74,65; Н 7.94; N 17.41, Найдено, %.. С 74.57; H 8,13; N 17,22.

Пример 6. 1.2.3,4.6.7,12,1211-0ктагпдро-12, 12b-диметилпирпдо- (3.2: 4,5) - ппрроло(2,3-а) хинолизин.

Метилпрованпе 2 4 г ?.3.6,7,12,12b-гексагидро - 12b — метплипрпдо- (3,2 .4,5) ппрроло(2,3-а)

«11нол11 ина в 40 мл су«ого диметилформами да 50о -ной суспензии гидрида натрия в мине ральном масле и 1,44 г метплйодида осуще ствляют по пример 2. Бензольные экстракть основной водной фракции промывают рассо

512713

7 рованием эфиром — бензолом (3:25) получают 2 г целевого соединения в виде масла.

ЯМР (СРС)з}: 6 1,49 (синглет, 12b-метил), 3,96 (12-метил) м. д.

Порцию (1,9 г) полученного основания обрабатывают избытком изопропанолового раствора хлористого водорода. При перекристяллизации полученной соли из этанола получают 1,7 г дигидпохлорида целевого соединения, т. разл. 288 С.

Пример 7. 2,3,6,7,12.)2b — Гексягидро-!2, 12b-диметилпиридо - (3,2: 4,5) - пирроло (2,3-a) хинолизинон-4 ()H).

Раствор 2,5 г 2,3,6.7,) 2,12b-гексагидро-)2bметилпиридо (3, 2 : 4,5) пир роло (2,3-а1хчцолизпнона-4 (IН) и 36 мл сухого дпметилформамида метилипх тот 0,53 г 50О/о-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и 1,4 г метилйодидя по ппимеру 2Б. Бензольные экстракты основной вочной фракции после промьтвктт рассолом и сх шки ст льфатом магния пропускают через колонк с 75 г нейтрального глинозема (яктттвность 11П. Проявлением колоттки эфиром — бензолом (3: 20) почх тают

1,2 г целевого соединения; т. пл. 159 — 160 С.

Обработкой 1,1 г по.чученного Основания в эфире избытком пзопропянолового раствора хлористого водорода поч чятот соль, которую перекристаллизовывают из нитрометяна и получают 0,7 г дпгичрохлорида целевого соединения; т. пл. 253 С.

Ха,„;, (КВг) 4 54: 6 11; 6 15 мк.

ЯМР(сЛОМЯО}: б 1,78 (синглет, 12b-метил), 4,11 (синглет, 12-метил}, 4.95 с (мультиплет, протон С вЂ” 6) м. д.

П и и м е р 7. А. 1,2.3,6,7,8а-Гексягпдро-8аметилиндолизинон-8 (5H) .

Гмесь 200 мл тот О.ча. 4.1 г метилятя нятрия и 16 г димети,чового эт)тира 2-кярбокси-2МЕТИЛ-1-ПИррОЛИдИНМя C.×ÿrrîé КИОЛОтЫ НяГПЕвают 3 час при темпепатмпе кипения. Смесь экстпягипт тот во,чотй и комбинироваттные водньте экстракты човочят концентпировянной соляной кислотой до рН 1. После 3 чяс нагревания ппи 100 С подкис.ченный пястяоп,чает положитечьнмто реакцию на пробх с хлопным железом. Продолжатот нагпевать еще 10 чяс. пеакция на пробм становится отПипятельной.

Раствор упаривают до небольшого ооъемя и обрабатывают избытком воды и эфиром. Отделятот эфирную фазх . а остаток тщательно растирают с .эфиром. После с шки с льфятом магния объединенные эфирные фпакции освобождают от растворителя, полученное в остатке масло дисти,члинь тот.

Получают 4.4 г 1,2 3.6,7,8а-гексягттппо-яа-метилиндолизинона-8 (5Н); т, кип. 115 — 119 С/

/22 мм пт. ст. (пленка)

1 макс 5,83 мк, Пример 8. 2,3.5,6,11,! 16-гексягидро-1)bметил - 11 — пропил-1Н-ппрндо (3,2: 4,5) пирро,io (3 2-Ф ин.чолизттн.

Пр™ прс и!. ччповапип 6.82 г 2,3,5,6,11,11hгексагпдро - 1) & - метил - IН - пиридо- (3,2 :

: 4,5) пирроло(3,2-д 1индолизина в 100 мл сухого диметилформамида 1,59 г 50 /о-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и

7,07 г н-пропилового эфира п-толуолсульфо5 кислоты по примеру 2Б получают из бензольных экстрактов основной водной фракции

7,2 г неочищенного продукта, При очистке продукта ня колонке с 240 г глинозема (нейтральный, активность 111) получают из бен10 зольных элтоатов 4,99 г целевого соединения в виде палевo-розовой смолы.

ЯМР (CDC)3): б 1,03 (триплет, 1=7 гц, — CH;CH-), 1,58 (синглет, 11b-метил) и 4,17 (мхльтиплет, 11-метилен) м. д.

15 Поiy«errrroe основание в ацетоне обрабатывают избытком изопропаполового раствора хлористого водорода. После двух перекристаллизяцпй образовавшейся соли из метанола — ацетона получают 2,99 г дигидрохлорида

2т} целевого соединения, сольватированного с

1/3 моль воды (ня 1 моль дигичрох.чорида); т. пязл. 232,5 — 239,5 С (размягчается при

227 С) . (КВг} 2.95; 4,22; 4,40; 6.)5 мк.

П и и м т р 9. 11-/тллил-2,3,5.6,11,11b-гексагпдпо-1)b-мети,ч-)Н-пиридо — (3,2 : 4,5) - пирроло) 3,2-p) ип,чолизин.

При ялличировянии 5,69 г 2,3.5,6.11,1) b-гекзо сагпдпо-11b-метил-!Н вЂ” пипидо- (3,2; 4,5) -пирроло(3,2-д1индо:тизина в 100 мл сухого диметилформямидя 1.32 г 50 /о-ной дисперсии гидрила натрия в минеральном масле и 3,33 г аллилбромидя r o примеру 2Б получают — из

35 метиленхлоридпых экстрактов основной водной фракции 5.61 г смо,чистого амина, которого очищают в колонке с 200 г глинозема (нейтральный, яктттвность III}. Из бензол гсксанового (1: 1) и бензольного элюатов вы40 деляют 3,03 г озаглавленного соединения в виде смо;ты ). „„ } 6 13; 10,94 мк.

ЯМР (ГРС! З}: О 1.55 (синглет. ) ) b-метил), 4,95 (т.лт.тип,чет. протоны 1! — N — СН вЂ” и — СН= ГН) и 6,05 (мультиплет, протоны

45 11 — Х вЂ” CH.— — СН=СН, } ...

Обработкой 2,83 г полученного основания в ацетоне избытком изопропаполового ряствона хлоппстого ВО.\Ороч", пол чятОт со ть, котоп"ю дважды перекристаллизовывают из этанола, получают 2,12 г;тигидрохлорича целевого соединеттия, сольвятипованного )/3 моль воды на

1 моль;тигидрох.чоридя; т. разл. 239 — 242 С (размягчается при 230 С).

>, „,,-, (КВг) 2,39: 6,11; 10,60 мк.

IT р и м е р )О. 11,11b-Дттэтил-2.3,5,6,1),1!bгсксягттнпо - 1Н вЂ” пиричо(3,2 :4,5) — пирроло (3.2-О ) индолизин.

Этилттровяттиеът 5.3! г 1)-этил-2,3.5,6,11,11bгексагпдро — I Н - пипидо (3, 2 : 4,5) пирроло

5О (3,2-д1ттттдîчизттня ч 110 м,ч сухого диметилформлм ;тя 1,)6 г 50 /ч-ной диспепсии гидрида пятПия в мпнепя;тылом масле и 3,77 г этилиодидя по пример . 2Б получают из бензольных экстрактов oc rro÷íorr водной фракции желтое масло, которое очищают в колонке с 200 г ней512713

10

9 трального глинозема (активность III). Из бензольных элюатов выделяют 4,81 г неочищенного продукта палево-розового цвета, т. пл.

80 — 83,5 С.

Порцию в 500 мг неочищенного продукта дистиллируют при 92 — 99 С/10 мм рт. ст. и получают 438 мг белого целевого вещества, т. пл. 80,5 — 83 С. ЯМР (CDC)g): б 0,98 (триплет, 1=7 гц, l lb-CH,СНЗ) 1,45 (триплет, l=7 гц — N — СН вЂ” СНЗ вЂ” протоны) и 4,28 (мультиплет, 11-метилен) м. д.

Обработкой 4,17 г неочищенного продукта (т. пл. 80 — 83,5 С) в ацетоне избытком изопропанолового раствора хлористого водорода и перекристаллизацией (дважды) полученной соли из метанола — ацетона получают 3,43 г озаглавленного вещества в виде дигидрохлорида, т. разл. 237 — 242 С (т. размягчения

215 С) .

Пример 11. 1)b-Этил-1,2,5,6,11,1)b-гексагидро-11-метил-ЗН-пиридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-g) индолизинон-3.

По примеру 2А метилируют 2,04 г l lb-этил1,2,5,6,11,1)b - гексагидро — ЗН - пиридо - (3,2 :

: 4,5) -пирроло (3,2-g) индолизинон-3 в 60 мл сухого диметилформамида 0,42 r 50 /о-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 1,25 r метилиодида. Бензольные экстракты основной водной фракции промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, получают 2 г желтой смолы, которую очищают на 70 г глинозема (нейтральный, активность 111). Из хлороформбензольных (1: 4 и 1: 1) элюатов выделяют 1,77 г целевого соединения в виде бесцветного стекла. макс (КВг) 5,96 мк, ЯМР (CDC)ç): <5 0,98 (триплет, 1= 7 гц, l l b-СН СНз) 3,83 (синглет, l l-метил), 4,50 (м .льтиплет, протон С вЂ” 5) м. д.

Обработкой 1,63 г полученного основания избытком изопропанолового раствора хлористого водорода получают соль, из которой после двойной перекристаллизапии из метиленхлорнда — ацетона получают 1,18 r целевого соединения в виде гндрохлорида; т. разл.

264 †2 С.

Пример 12. 12-Этил-1,2,3,4,6,7,12,12b-октагидпо-12b-метилпиридо - (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-а) хинолизин.

Описанным в примере 2Б способом проводят этилирование 2,41 r 1,2,3,4,6,7,12, 12b-октагидро - 12b - метилпиридо- (3,2 : 4,5) пирроло(2,3-а) -инолизина в 36 мл сухого диметилформамида 0,53 г дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 1,7 г этилиодида в 5 мл сухого диметилформамида. Бензольные экстракты основной водной фракции промывают рассолом и пропускают через колонку с 80 г нейтрального глинозема (активность III). Из бепзольных элюатов всяделяют 1,6 г целевого вещества, т. пл. 80 С.

ЯМР (СРС1з): 6 1,45 (синглет, 12b-метил), 430 (мультиплет, 12 — N — СН.— ) м. д.

Повцию в 1,5 г полученного основания пе15

65 реводят в гидрохлорид и после перекристаллизации из ацетонитрила получают 0,8 г дигидрохлорида целевого соединения, т, пл.

232- 234 С.

Пример 1 3. 1,2,5,6.1 1,1 1 b-Гексагидро-1 1метил -llb-пропил-ЗН-пиридо-(3,2 :4,5)-пирроло (3,2-д) индолизннон-3.

По примеру 2А проводят метилирование

8,08 г 1,2,5.6,11.11b-гексагидро-) lb-пропил-ЗНпи ридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2- o) индолнзинона-3 в 75 in сухого диметилформамида, 1,58 г

50 /О -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 4,68 г метилподида. Бензольные экстракты основного водного раствора промывают водой и рассолом и сушат сульфатом натрия. Оставш юся после удаления растворителя смолу (8,5 г) подвергают хроматографической очистке в колонке с 250 г нейтрального глинозема (актнвность 111). Из хлороформбензольных элюатов (1: 4, 1: 1) выделяют 6,70 г целевого соединения в виде бесцветной смолы.

Х ia ;r (СНСlз) 6,02 мк.

ЯМР (CDC1>1: б 0,94 (трнплет, 1=6 гц

116 — СН СН ), 3,85 (синглет. 11-метил); 4,53 (мультнплет, протон С вЂ” 5) м. д.

Ооработкой 6.6 г полученного основания в эфире избытком изопропанолового раствора хлористого водорода получают соль, ее два раза перекрпсталлпзовывают нз метиленхлорида — ацетона и получают 5,11 г гидрохлорида целевого соединсния, т. разл. 253 †2 С (размягчается при 220 С).

Пример 14. 2,3,5,6,11,1) b-Гексагидро-l l bппопил - 1Н вЂ” пнридо - (3,2 : 4,5) - пирроло (3.2-с ) индолизин.

По пример 4 осхществляют восстановление

21,55 г 1.2,5,6,11,1)b - гексагндро - l l b-пропил

ЗН-пиридо- (3, 2 : 4.5) - ппрроло (3,2-g) индолизпнона-3.

6,07 г литнйалюмнннйгндрнда в 250 in cyxoI o тетрагндрофурана. Выделенное нз метиленхлоридных экстрактов твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и пол .чают 16.8 г целевого соединения; т. пл.

146 — 148,5 С.

ЯМР (CDC) ): 6 0,87 (трнплет 1=6 гц, 11 6 — С Н С Н ) м. д.

Порцшо в 5,11 г полученного основания в сухом тетрагидроф ране обрабатывают изоытком изопропанолового раствопа хлористого водорода и затем ацетоном. После двух перекрнсталлизаций образовавшейся соли из метанола — ацетона получают 1,35 г гидрохлорида целевого соединения; т. разл. 251—

261 С (размягчается при 235 С).

П р и м е ц 15. 2.3.5,6,11.)16 - гексагндро-11изоа мил-1) b-метил-) H-пнридо-(3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-oð) индолнзнн.

Алкилноование 6.82 г 2,3,5,6,11,11b-гексагндро - 116 - метил-1Н-пиридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло

f3,2-д)инлелнз..на в !00 мл сухого диметилформамнд» печ помощи 1,59 г 50 /О-ной дисперсии сн срн,t;, натрия в минеральном масле и 6,54 г 1-йод-3-метилбутана осуществляют по

512713

11 примеру 2Б. Из бензольных экстрактов основной водной фракции получают 8,4 г неочищенного основания. Амин очищают в колонке с

250 г нейтрального глинозема (активность

III) и из бензольных элюятов получают 5,05 г озаглавленного соединения в виде розовой

/ смолы. ЯМР (CDCI ): б 1,01 дублет, 1= — 6 гц,/ С1- 3 — СН ), 1,59 (сиглет, 11b-метил), 4,23

СН, (мультиплет, 11-метилен) м. д.

4,77 г полученного основания растворяют в ацетоне, добавляют избыток изопропанолового раствора xëoðècòorо водорода, затем обрабатывают эфиром и получают соль, которую дважды перекристаллизовывяют нз пропанола. Перcêðècòаллизовывают наконец нз ацетонитрила и получают 2,84 г дигидрохлорида озаглавленного соединения, сольватирующегося с 2/3 молекулы воды на молекулу соли; т. разл. 197 — 206 С (размягчается при 182 С) макс (КВг) 2,93; 4,01 мк.

Пример 16. 2,3,5,6,11,11b-Гексагидро-116метил - 1Н - пиридо - (3, 2 : 4,5) -пирроло (3,2-д) индолизин.

Смесь 1,2 г 1,2,5,6,11,11b-гексагидро-11bметил - 3H - пиридо — (3,2: 4,5) - пирроло (3,2-д) индолизинтиона в 150 мл абсолютного этанола и 15 r никеля Ренея (фирмы

Grace Со, № 28, предварительно взболтанного в дистиллированной воде и затем в аосолютном этаноле) нагревают 2 час при температуре кипения, затем фильтруют, промывают нерастворившееся 100 мл горячего этанола.

Объединяют этанольные фильтрат и промывную жидкость, растворитель отгоняют, остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте и промывают эфиром. Кислый раствор подщелачивают, экстрагируют эфиром, экстракты промывают рассолом и сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получают 0,6 г твердого вещества, которое пропускают с хлороформом через колонку с 20 г глинозема нейтральный (активность Ш). Выделенное нз хлороформенного элюата твердое вещество перекристаллизовывают из метиленхлорида — эфира и получают 0,2 г твердого вещества с т. пл. 290 С. После отгонки растворителя из метиленхлоридэфирного маточника получают твердое вещество, которое дважды перекристяллизовывают из эфира.

Выделенное соединение с т..пл. 196,5 С является целевым амином, что доказывается сравнением его т. пл., ИК- и ЯМР-спектрами с данными анализов соединений, полученным по примеру 1.

Пример 17. 11-Амил-2,3,5,6,11,11b-гексагидро-11Ь-метил-1Н-пиридо- (3, 2 : 4,5) -пирроло(3,2-g) индолизин.

Аналогично опигаш ому по примеру 2 Б осущгc вляют рея кцин> 6.82 г 2,3,5,6,11,11b-ге сагидро-11b-метил-1Н-пиридо - (3,2 : 4,5) -пирро12 ло(3,2- ) индолизш|а в 100 мл сухого диметилформамида с 1,59 г 50% -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 4,99 г

1-бромпентана. Из бензольных экстрактов ос5 новного водного раствора выделяют 8,2 г вязкой желтой смолы, которую хроматографически очищают, пропуская через колонку с 250 г нейтрального глинозема (активность 111), Отогнав растворитель из бензольных элюатов, 1О получают 4,75 г целевого соединения в виде палево-розовой смолы.

ЯМР (СВС!з): б 0,93 (триплет, — СНгСНз), 1,63 (синглет, 11b-метил), 4,25 (мультиплет, 11-метилен) м. д.

15 Обработкой раствора 4,60 г полученного основания в ацетоне избытком изопропанолового раствора vлористого водорода и затем добавлением эфира получают соль, которую дважды перекристаллизовыва|от из метилен20 хлорнда -- ацетона и получают 3,04 г дпгидрохлорида озаглавленного соединения, сольватирующегося с 1/4 моль воды на 1 моль дигидрохлорида; т, разл. 194 †1 С.

Х.1;1 с (КВг): 2,92; 4,15 мк.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных гетероциклических производных азаиндола общей

ЗО формулы

35 где R — алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, или аллил;

R> — метил, этил, н-пропил; п=1или2, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

45

50 где R и и имеют указанные значения;

R2 — водород, алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, или аллил;

W — атом кислорода или серы, подвергают восстановлению с помощью, например, литийалюминийгидрида или никеля

Ренея в среде органического растворителя и целевой продукт или выделяют, или в случае

60 R2 — водород затем алкилируют известными приема ми.

Приоритет по признакам:

О!.05.72, если W — атом кислорода, 15.08.72, если W — атом серы.

Редактор T. Никольская

Составитель И. Бочарова

Текред 3. Тараненко

Корректоры: Е. Хмелева и Л. Денискина

Заказ 2266/2 Изд. М 1628 Тпрагк 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2