Способ получения производных пиперидина или их солей

 

ИЗОБРЕТЕН ИЯ т.ое> Сонетснин 111 > 22796

Социалистичеснин

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.08.73 (21) ¹ 1954084/О4 (23) Приоритет — (32) 24.08. 72

2 (51) M. Кл.

С 07 В 211/06

Гасударственный квинтет

Севвтв 1йнннстрев СССР па делам нзвбрвтеннй н етнрытнй (31) 12539/72 (33) Швейцария (53) УДК 547.822.3..О7 (O88.8 ) (43) Опубликовано 25 О7,76,Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описаний 02 11 76 (?2) Авторы Иностранцы изобретения Мака Вилгелм (Швейцария), Херберт Шретер (ФРГ), Курт Ейхенбергер и Франц Остермейер (Швейцария)

Иностранная фирма

«Циба-Георги АГ« (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ПРО1 ЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

ИЛИ NX СОЛЕЙ,.a1X

R OCH СНСН г

R !

Изобретение относится к способу получе- ния новых производных пиперидииа, которые

1тогут найти применение в фармацевтической

4тромышленности.

В органической химии широко известна 5 .реакция вторичных аминов с окисями алкиленов или их реакционно способными сложнавфирньтми диолами.

Испстльзование известного способа приме- нительно к производным пиридина позволило 10 получить новые Г1-(3-фенокси-2-оксипропил) -пиперидил-4$ — диазолидиноны-2, обладаюшис ценными Фармакологическими свой с твами.

Предлагается способ получения производ- 1Ь

-:ньiх тпшеридинов обшей формулы 1 где 8> — замешенный в соответсгвуюшем случае прил ып» и остаток; — водород, или низший алкнл1

9 — гидроксильная группа;

Ъ

gt3 — остаток низшего алкилена, котарый разделяет оба атоме азота друг от друга 2 или 3 атомами углерода;

R — низший алкил; тт — целое число от 0 до 2„

Ьтти их солей, заключаюшийся ! в том, что соединение обшей формулы !1

3 ОСИ С1.1СН 7.

2.

Х подвергают взаимодействию с соединением

,обшей формулы 1П где и, R, 8, т1, оЛ.k имеют ука занные значения;

Х вЂ” гттдроксильная группа;

7, — етерифииированная в слонсный

5227

5

1811Н11э L и 3pQvcHJIьгая группа1 ьли А if. д, HM6cT8» I 06Р6ЗУют эпокс1п"РУ1шУ, С HQC- 1-Д1 »ЮИ111 ВЬ Э =if -".: 1« "., 1тс. Л81«Р1. °,Oо--»»

i р jKTB„B виде Основа«-1ия ылн .:ели, 39M8III8HLLói . H соответс»1«ву1ощем cJL 1ае арильным остатком R является, напри-! мер, 1Э 2- или многократно замещеннь1й

Фенил или нафчмл ил»1 незамещенный Фенил

Или HQTHJI, а такэке замещехщый 5, 6, 7, е„ ретрагидро 1 . или 2„нафтильный оста„, TGK. В частности, IIpHM8ILHLQT,1- или 2-крат-, но замешенный фенил или нз THJI u B час1i ности 1 кратно замещенный фенил или нафтил и, предпочтительно 1-кратно заме,шенный фенильный остаток. P.. может 15 быть замещен, HBIIpHM8p, алифатическими остатками углеводорода, в частности низшими алифатическнми остатками углеводо-; рода, которые могут быть также замещенI ными. Примерами "àêèõ замешенных в соо1.-, 1 ветствующем случае низших алифат11ческик остатков углеводорода явля1отся низшие ал- ! килгруп11ы, низшие алкекилгруппы, низшие, алкини. и руппы, низIпие алкокси-низшие ал килгруппы, низшие алкил:гио- низшие алкил-, группы, окси-низшие алкилгруппы, |алоген-. I низшие GJIKHJII P, низший BILIIQKOHKGPGQ ниламино-низшие алкита""руппы и а11иламино =зтиленг1эуппь1., Заместитель арилостатка н,, может так- .@ же и быть замешенной в соответствучощем случае алифат11ческим остатком углеводорорВ который может быть замеIIIBHIthfM дальше этерифипнрованным в простой эф11р Гищэокси-.

ЛОМ.

Примерами1"таких остатков являIО1ся низшие алкоксигруппы, низшие алкиленилокси- . группы, низшие алкинилоксигруппы, низший= КоКсН- низшие алкоксигрупды, низший алкилтио- низшие алкокс11группы э арилпиз- 40 шие алкоксигруппы, например, фенил — низшие алкоксигрупхы, например, бензилоксигруппы, и оксигруппы.

Й может быть замешен также и сле1 дующими заместителями: алканоилгруппами, .ц алканоилоксигруппами, низшими алкилтиогруппами, ациламиногруппами, атомами галогена, циано- и/или нитрогрулпами„

Другими заместителями арилостатка Q. 1 . ,являются земешенные в соответствующем,бл случае карбамоильные группы, например, 1ч

-низший алкилкарбамоил — И, И - ди11изший алкилкарбамоил- или Й, И вЂ” низший алкилен карбамоил.

Замешенная в соотвегствующем случае 55 уреицогруппа может быть заместителем арилостатка Я . Особенно применяемыми заместителями в 3 „явля1отся замеше1п1ые в cQATIIPTQTBQIOIII8M cJIY B8 карбамоил, HHGший алкоксикарбониламинонизший алкил, QQ низший алкоксинизшие алкоксигруппы, ациляминО-ЭФьнилгруппы, низший-алкилти Они з .шие алкоксигрутшы, оксигрунпа и алканоил . .:группы, цианогруппы, s частности анилами@о:группы и особенно низшие алкоксигруппы, I

:: низшие алк гиилгруппы, низшие алкенилокси группы и атомы галогена.

Под низшими остатками понимают преж де всего такие остатки, ко орые содержат 1 -7 атомов углерода, в частности до 4ато-, мОВ

Низшие алкилы, например метил, эжл,, н-пропил или изопропил, или неразветвлен-!

Ные или раветвленные бутил, пентил или

; гексил, могут быть связаны в любом поло жениии.

Низшие алкоксигруплы (например,метокси„

;зтОкси, н- п1эопОкси,изопропокси, н-бутокси, н-амилокси) содержат предпочтительно 1 — 7 атомов углерода, в частности до

4 атомов, причем низший BJLKHJI имеет указанное значение. Две низшие алкоксигруппы, в частности две соседние, могут

» эыть связаны, например низший алкилендио1 - си, например метиленциокси.

Низшими алкенилами являются, например ,I инил, пропенил, аллил или металлил. Низ-; иими алкенилоксиостатками являются, на ример, аллилокси, металлилокси или дроп

1HJIoKcH. Низший-алкокси-низшие алкилоста фи — это, например, такие, которые содержат низший алкил с 1 — 7 атомами углерода каждый, предпочительно до 4 атомов, на.пример„ метоксиметил, этоксиметил, н-прсьпоксиметил, н-бутоксиметнл, 2-{н-бутокси)-!

-этил, 3-(н-пропокси)-пропил или -метOK сиэтил, 1

Низший алкокси-низшие алкоксиостаткиэто, те которые содержат низший алкил с 1 -7 атомами углерода каждый, предпочи

1 тельно до 4 атомов, причем низший алкил меет указанное значение.

Примерами таких, остатков являются, наI

1ример, метокси-метокси, этоксиметокси, 1 --. э -метоксиэтокси„ 4-метокси-н-бутокси, 3- -метокси-н-бутокси и,в частности, 3-меток и-н-пропокси, 2-метоксиэтокси и 2-этокси фтокси.

Низшие алкинилостатки — это, в частнос

I и, пропаргилоксиостатки. В качестве алка-

I ноилостатков следует назвать прежде всего.

Йизшие алканоилостатки, например, пропиоgHJI- или бутирил, ацетил; алканоилоксностафки - например такие, в которых алканоил

l ямеет указанное значение.

Низшие алкилмеркаптогруппы — иаприме1Э, акие группы, где низший алкил имеет ука ейное значение, Примеры таких групп5

227 5 гнлмеркапго, изопроннлмеркапто, н-бутилеукапго и, в частности, метилмеркапто.

Низший алкилтионизшие алкилы имеют, налример, от 1 до 7 атомов С, предпочтительно до 4 атомов С, и являются, напри.мер, метилтиометилом, 2-этилтиоэтилом, 1 3-метилтио-н-пропилом и, в частности.2-метилтиоэтило м.

Низший алкилтионизшие алкоксигруппы, например, имеющие йизший алкил с 1 - 7. атомами С, предпочтительно до 4 а гомов C„

,Примерами таких групп. являются, например, метилтиоуФФекси, 2-этилтиоэтокои, Э- ме уилтио-н-пропокси и, в частности, 2- метил-@

,тиоэтокси.

Оксинизшие алкилгруппы прежде всего

; гакие, которые содержат 1 - 7 атомов С, .:предпочтителжа до 4 атомов С, где алкил

1 HMeeT укаэанное з ие н прир 2-окси-Ю .этнл, 2-окси-и-пропил и, в частности, окзи1

;: метил. В качестве атомОв Галогена. в, частности, применяют атомы фтора, брома (HrIH хлора; галогенниэшне алкилы — например,, .акие, где низший алкил имеет указанное М значение, например, хлорметил, ф-хлорэтил,,дихлорметил и, в частности, трифторме гил.

И» низшие!алкилкарбамбилгруппы содер-. жат указанный низший алкил. N, N — диниз-! шие алкилкарбамоилгруппы содержат ука- ®

1заниые низшие алкилы, N,È вЂ” низший ,алкиленкарбамоил содержит и качестве низ шего алкилена бутилен-1,4- или пенти-! пеН-1,5. Примерами таких остатков явл ся Й- метилкарбамойл, И, N - диметилкар 35 бамоил, пирролидино-карбонил и пиперидино

1--карбонил.

Замешенная в соответствующем сйучае уреидогруппа — такая, где свободная амйногруппа может быть замешенной в соот- 4п ветствующем случае низшими алкиламн, где низший алкил имеет указанное значение,saпример, 4, и -диметилуреидогруппой или й, и — диэтилуреидогруппой. Если уреипогруппа замешена двухвалентными остат- 45 ками, то эти остатки могут быть перерванными и/или замешенными гетероатомами, представляют собой предпочтительно низшие алкилеповые остатки, которые могут быть нераэветвленными,, или; разветвлении бО ми и которые прежде всего имеют 4 6аго-! мов в углеродной цепи при чепрерывной углеродной цепи или 4 илн 5 атомов углеро: да при перерванной гетероатомами углеродной цепи. В качестве гетероатомов могут И

, быть наэваны кислород, сера и аэот. Примера митаких остатков являкФся бутилен-1,4,ïåíтилен-1, 5, гекс ил ен-1, 5, г екс ни ен-2, 5 игексн-1 лен-l,ár гептилен-1, 6 3-оксапентилен-1,5,, I

З-оксагексилен-1,6, 3 тиаиентнлен-l,5, — 1 6О

6 6

2,4-диметил-3 гнапентилен-1,5, 3 аэапен:лен 1,5, 3-низший алкил-3-азапентилец-1,5, например Э-метил-3-азапентилен-1,5, или

З-азагексилен-1,6. Применяемым уреидо является и Й -низший алкилуреидо, напри1 мер Й -метмлуреидо, и и, и -динизший алкилуреидо, Низший алкоксикарбониламинонизшие апкилы — это такие остатки, низший алкил которых и низший алкоксил имеют 1 - 7 атомов углерода, предпочтительно, до 4 атомов. Такими группами являются, например, метоксикарбоннламинометил, этоксикарбоииламинометил, 4-мегоксикарбониламино-нбутил, 2-этоксикарбониламнноэтил, 3-этаксикарбонрламино-н-пропил и, в частности, 2-метоксикарбоннламиноэтнл и 3-метокси арбониламино-и-пропил. Ациламиногрул, и, в частности, такие, которые содеркат в качестве адил ьных остатков цикло ифатические, ароматические, аралифа гические и прежде всего алифатические

1ацильные оста гки. Алифатические ацильные остатки формулы%- СО -,, в частности, такие, гдето-низший алкил, который имеет уквее1л1ое вивиеиие. Еикловлифетитеокие

"плевые оотеткифорыулы R --CO- предг отевлик1т собой такие, где R - ииекоелкилировайный низший циклоалкил, прежде всего имеющий 3 - 7 атомов углерода, в частности 5 - 7 атомов, например, циклопропил-„циклопейтил-, циклогексил- и циклогептил. В качестве ароматических или аралифатйчвских ацильных.остатков следует отметить, нафимер, бензоил и нафтоил, или фешМнизшие алканоил, например, фенилацеmn-, оС «и Р -фенилпропионил. Эти остатки могут быть замешенными. В качестве заместителей для арома гических и аралифатических ацильных остатков, причем заместители предпочтительно находятсяе у колец, следует мазвать, например, низшие алкилы, например атомы гапогена, например фтор, бром, йод и, в частности, ! хлор, трифторметил и низшие алкоксигруппы, 1При этом замещение может быть одно-, 1 ! дву- или многократным. Предпочтительно прйменяемыми ацильными остатками являются бензоил .и, в частности, ацетил, !

Ациламино-этиленгруппы, в частности, это остатки формулы .

1в„сочв, -св, cà где

lgHHHsIIIHA алкиламино, причем низший алкил имеет указанное значение; у

,- водород или низший алкил,,ИМЕЮЩИЙ УКаэаННОЕ ЭнаЧЕНИЕр

3 — водород, низший апкил, имею-, щий уййзанное значение, карбокси или низший алкеоксикарбонил, где низший алкоксил, име ет указанное значение;

Ц - водород или низший алкил, имек» ий указанное значение. Низший алкилен --c4 k,! l 1 частности линейный или рааветвленный остаток) ! изшего алкилена, имеющий 2 или 3 атома вуги! 10

I еродной цепи, однако, может содержать июв - 7, ;и частности 4 атомов углерода. АЙЪ предпочтительно представляет собой низкоалкиаированный диметилен- или триметилен-, в частности моно-замещенный, например, 15 физшим, алкилом, имеющим указанное знафение, и особенно незамещенный диметилен». йли триметилен.

Следует, в частности, отметить.соедине ния формулы Х, где >$- незамещенййй ) В или замещенный в О--,.м -, и/или a - положении фенил,,З вЂ” водород иди .Низший;.

Ййкилр Ж g Гийроксильная грухшаи 1 4 юы ший алкил, » ц. - целое число от 0 до 2 и а.бс

- низкоалкилированный в соответствующем Ф случае диметилен или триметилен.

Следует далее подчеркнуть соединения формувм, вне в . - крив, ввмешеннмй в соответствующем случае низшим алкилом, »низшим алкокси, низшим алкенилом, низшим /

\ алкенилокси, галогеном, галогенниэшим an: килом, замешенным в соответствующем слу чае низшими алкилгруппами, карбамоилостат-, ком, низшим алкоксикарбонйламинонизшим ",,55 алкилом, низшим алкоксиниэшим, алкокси, ациламиноэтенилом, низшим алкилтиониэшим алкокси, окси, низшим алкеноилом, низшим алкоксиалкилом,: низшим алкинилом, низшим алкилтионизшим алкилом, оксинизшим an- »-» нилом, низшим алканоилокси, низшим алки4- . тио, ациламино,, пиано, нитро, уредо и/или низшим алкинилокси одно- или двукратно замещенный фепилостаток, Ф вЂ” водород, или нижний алкил,  — свободная гидроксиль-М ная группа, В p, - низший алкил, причем h2- - О или 1 и О.0с- замещенный в соответствующем случае диметилен- или триметилен. Йалее, Я, может быть незамешенным фенилом йли нафтилом. 9

В частности, следует подчеркнуть соеди- нения формулы 1, где 3 - фенил, который

Однократно замешен низшим алкилом, низший

1 алкокси, низшим алкенилам, низшям алке- нилокси, галогеном, замешенный в соотвеч -:5 ствующем случае низшими алкилгруппами карбамоил, низший алкоксллкарбониламино-низший алкил, низший алкокси-низший алкокси, низший алканоиламинометил, ниэший алканоиламинометил, низший алкилтио- @

Ь

1 -низший алкокси, окси, или низший алкаНОИЛ м — ВОДОРОД, .ИЛИ НЬЭкцнй ВЛкп» Пк

Я- гидроксильная гръ|тла,  — низший алкил, причем, и - 0 или 1 и ц.1Ъ, моно-низший алкилированный в соответс Iag o щем случае диметилен или триметилен.

В частности, следует отметить соедине-, ния формулы »., где Ж< - oIIIIoKpaтнозаме» щенный низшим -алкилом низшим алкокси низшим алкенилом, низшим алкенилокси,, низшим алканоилом, низшим алканоиламннор

:оксив N - низшим алкил-карбвиоилом„; или

1 галогеном фенил, 3 - водород или нпэппй

;алкил, R - гидроксип, II- 0 и v,tk-- риме.-, и ИЛЕН.

В частности следует Отметить пллпери:llBEbl Формунм, оие НК вЂ” om окр тновв-. мещенный метилом,,метоксп, алпплом,.

1аллилокси, окси, апетиламяно„.проп1лоп»ллем,, ру - метйлкарбамоилом иллл хлором фенпл, В - водород или метил, 3. — гидроксил, и- 0 и з.1.Ъ- диметилен, 8 частнОсти, следуBT подчеркнуть

1 (1- (н-(м-метеком» некии -2-окои, -1-пропил! -IIHIIepUIIYUI-4 ) -имидазолиди, нон-2; 1- j3.— $3-ann»Inîêñèôåíîêñï) -=2= -Окси-1-пропил) -ITBIIBpIMHn-4 (-Ймида 3оли-.з,ч»динон-2; 1 — p. — 3-(ц-ацетамидофенокси) -»

-2-окси-1-пропил) -пллперллдил==4) -имщаэо- лидипон-2р 1- 1- ) 3-(и-Оксифенокси)-2--! -окси-1-пропил) -пиперидял-4 ) =- имидаэо="1лидинон-2 1- (1- 13-(о=аллилфепоксн)1- 2-окси=1-пропп) -пиперидил-4) -ллклида золидинон- 2; 1- 11- t 3- (о-хлор(»енокси) -2е, окси-1-пропил — гплперидил- 4 ) -имидазоли,динон-2; 1- 1-(3-(о-метокспренокси)-2i-окси-1-пропил) -пиперидил-4 ) -3-метилиf мидаэолжжнон-2; 1- ) 1- )2--(о,п-,димет !

Окси»ренокси)-2-окси-1лтропил) -пиперидил-4, -имидазолидинон- 2),,. 1- 1 - ) 3, -(2 — метокси- -диэтилкар бам оилфенокслл ) -2-окса-1-nPomlh j -пипеРидил"-4(-кплидаэо+ с рлидинон-2; 1- ) 1- j3-(2-хлор-4ацетами4 нсфенокси )-2-окси-1-.-пропил. -пллпеоидллл-4) =, ;-имидаэолидинон-2; 1- ) 1- (3- (2,4--днхлор, Ф .у ренокси)-2-окси-1-пропил)-пиперидил-4 )-имидаэолидинон-2; 1- 1- )3-(п-.И-. метилкарбамоилфенокси)-2-окси-1-пропил)пицеридил-4 ) -пмидаэолидинон -2 ; 1= 1-j3-(o-метилфенокси)-2-окси-1- :пропллл)-пир . .перидил-4 ) -имидазолидинон-2 и, в част-. ности, 1- 1- 13-(о-метоксифенокси)=2е-окси-1-пропил J -пллперишлл-4 I -»плилазолидинон-2.

Этерифпцирова Ная в сложный эфир гидроксильная группа 7 -это, в частности, этерифицированная сильной органической или неорганической кислотой, прежде всего гапогенводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной нпн йодистоводородной кислотой, далее серной или органической сульфоновой кислотой, например ароматической сульфоновой кислотой, например бензолсульфоновой, чъ-бром-, бензолсульфоновой или пттоолуолсульфоновой кислотой, гидроксильная группа. М. †это хлор, бром ипи йод.

При применении реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного мате,. I риала предпочтительно работают в присут-.; ствии основного конденсатора и/или с избъА ком соединения формулы Ш. В зависим от условий реакций и исходных веществ целевые продукты получают в свободном виде или в виде их солей.

Таким образом можно получать, напри.! мер, основные, неитральные или смешанные

Ю соли, в соответствующем случае и полу-, . моно-, сескви- или полигидраты этих со лей.

Соли получаемых соединений можно пере водить общеизвестным образом в свободные основания, например, применяя основ:.ные средства, например щелочи или ионооб- М менники. С другой стороны, полученныЬ свобод

ые основания вместе с органическими или иеор, аническими кисл отами могут образовать со- ли. Для получения солей, в частности, при-: меняют кислоты, например галогенводород-; + . ные кислоты, например хлористоводородную, серную, фосфорную, азотную, хлорную, алифатическую, апицикпическую, ароматическук1, ипи гетероциклическую карбоновую или сула фоновую кислоту, например муравьиную, ук- сусную, пропионовую, янтарную, 1ликолевую

Молочную, яблочную, винную, лимонную, ас корбиновую, малеиновую, оксималеиновую, или пировиноградную кислоты, фумаровую, бензойную, иаминобензойную, антраниловую, -оксибензойную, салициловую или и -амино-, ,салициловую кислоту, эмбоновую, метансуль фоновую, этансульфоновую, оксиэтансуль.фоновую, этиленсульфоновую, галогенбензол сульфоновую, толуолсульфонбвую, нафталин. 45

:сульфоновую или сульфаниловую кислоты; .метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Зти или другие соли, например .пикраты, можно применятв для очистки полученных свободных оснований, переводя свободные основания в соли, выделяя их и из солей опять освобождая основания, 1

) Предлагаемые соединения в зависимости кк

1 от исходных веществ и рабочих режимов могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов, нли, если они содер-! ,жат минимум 2 асимметрических атома

1. углерода, и в виде смесей рацематов и/или Щ

1О в виде чистых геометрических изомеров ю их емесей.

Полученные изомерные смеси можно ра- щеплять обшеизвестным образом на оба частых геометрических изомера, например, пу-. тем хроматографии на подходящей стацирнарной фазе, например, применяя образуюшйе комплексы соединение тяжелого металла, например соединение серебра, предварительно обработанный силикагель, окись алюми,ния, ипи образованием, сое щнения с тяжеI лым металлом, например, комплекса с интратом серебра, их разделение на чистые изо меры, например, фракционированной кристаллизацией и последующим освобождением чис тых изомеров.

Полученные чистые изомеры, например ,транс-изомеры, можно превращать, например, фотохимическим путем, облучением светом подходящей длины волн, предпочти:тельно, в подходящем растворителе, напри« !

Мер алифатическом углеводороде, ипи в рисутствии подходящего катализатора, в зомеры противоположной конфигурации, наример в цис-изомеры, Смеси рацематов можно расщеплятьг а 2 диастереомерных рацемата, например, утем хроматографии и/или фракционированой кристаллизации.

Полученные рацематы можно разделить, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, нри помощи микро организмов нлн взаимодействием с образующей с р. пематическими соединениями соли оптически активной кислотой и разделением полученных таким образом солей, например, на основе их различной растворимости на диастереомеры, из которых можно освобож дать антиподы. В частности, йрименяемыми оптически активными кислотами являются, например, LI-и Л-формы винной, ди-о-толуой» винной, яблочной.; миндальной, камфарсульфоновой ипи хинной кислот. Пелесообразно выделить более аффективный Л-антипод.

Пример 1. Раствор 10 г 1-(о-ме-, токсифенокси)-2, 3-эпоксипропана и 10 r

1-(пиперидил- 4)-имидазолидинона-2 в 50 мп о этанола нагревают при 80 в течение 4час и упаривают в вакууме. Остаток растворяют

1в 100 мл 2н. соляной кислоты, экстраги,руют эфиром и водную фазу подшелачива, ют 10 н. раствором едкого натра, Выделяется 1- j 1- (3-(о-метоксифенокси)-2-окси-1-пропил1 -пиперидил-4 -имидазопи» динон-2, который после перекрис галлизации из атанола имеет т. пл. 1З8, Гипрохлорид имеет т.пл. 158-1r>O С . о

Применяемый в качестве исходного материла 1-(пиперидил-4 -имидазолидинон-2 можно получать следующим образом.

К раствору 47 г 4-аминопнридинав 200 мл димечялформамида прибавляют по каплям 55 г

Ф хлорэччжизоцианата и редкционную смеоь перемешивают s течение часа. После прибавления 400 мл веды выпадает;И -(4 P

-пиридил)- И - P - хиерэтилмочевина, кото- © рая после пэрекрннлаализации из водного оиирта имеет т.иа. 120-122о<, 66 г М -(4,-пмржмяи)- И - P-хлорэтилмочевины нагревают с раствором 12 г этилат натрия в 400 мл этамола с обратным хо- д лодильником в течение 2 час. Получают

l-(4- пиридил)-имивазолндинон-2 с т, пл. 205-206 С ° 15 г 1-(4-пиридил)-ими.т дазолидинона-2 гидрируют в 150 мп спир» та в присутствиа 1.,5 г 1С%ного рутения И на угле при 150 и при давлении в 150 ати.

После окончены яилошекия водорода ката-; лизатор с чфильтровывают, упаривают дояхл и перекристаллизовывают из меччленхлорида

Ю петролейного фкра. Получают 1 (пил.-ри днл-44)-имндеэолняннон .-2 с т. пл, 1 54-3 58о о 1

\

П р и м e p 2. 1 5 г 1 (-ью-.оксифенокои)-2,3-епокаииропана и 15 г 1-(цине- ридил 4 )-нмидазоухидтвпжа-2 нагревают в

P течение 4 час прн 80 С в 30 мл этанола и затем упаривают в вакууме. К остатку при бавляют 100 мл 2н. соляной кислоты и экс трагируют эфиром. Водный слой подшела чивают 10 н.раствором едкого натра и у экстрагируют хлористым меткленом. После упаривания растворителя получают 1- 1- (3-(иметоксифеиооксн)-2-окси-1-про< пил j -пипернщш-4 ) -имкдазолждинон-2 в виде вязкого масле, фумарат имеет т. 4О пл. 192-193 С .

Пример 3. Раствор 15 г 1-(валлилоксифенокси)-2,3-еаоксипропана и 15 г

1-(пиперидил-4 }-имидвзолндинона-2 в ЗО мл, спирта нагревают в течение 4 час при 90 и затем реакционную смесь упаривеют в вакууме. Остаток растворяют в 2 н. соляной кислоты, экстр ируют эфиром и к водной фазе прибавляет 10 н.раствор едкого натрк ц6 до щелочной реакции.

Экстрагируют: метиненхлорндом н упаривают растворитель. Получают 1- 1- (3- fe-аллилоксифенокси)-2-оксн-1-п ропил -ципериднл-4) -имидезолндннон-2, который 1вв после перекристаллизании иэ этанола имеет;

p . пл. 132-133 1. Метенсульфонет имеет. . т.пл. 154*-157оС.

Пример 4. Кагревеннем 15 г 1-(Р-бенэнпокснфеноксн)-2,3-энокснпропена ;Ю

":И 15 г 1-(4-пиперидил)-2-нмидазолидинона в 30 мл этанола прн 8ОЬ последующим ynal риванием растворителя получают 1-- 1- (3, -()Ф-бензилокснфеннл)-2-оксн - 1-пройил) -пиэ * ° О .

,пернднл-4)l--имндаэолндинен-2 с т. пч. 1 66 С >

Пример 5, Смесь из 15 r 1-(.Ф

° --ацетамннафенокси ).-2,3 -зпокснпропана, 15 г 1- (4-пипернднл)-2-ц мндезопндн1юна о .ЯО мл спирта нагревают при 80 С н т еч е;ще 3 час и упарнвают в вакууме. Остаток астворяют в 2 н. соляной кислоте, экстра гируют эфиром и затем водную фазу под1де=

:лачивают 10 н. раствором едкого патра. !

Получают 1- jl- I. 3-(й-ацетамндофенокси) »

-2-окси-1-пропил) -пиперидип-4 ) -имидазоо

1лидинон-2, который после нерекристаллиза- (шж из этанола имеет т. пл. 16 2-16 5 Q.

:Гидрохлорид имеет т.пл. 257-259 Р, Пример 6. Смесьиз 15 г 1-(о .-аплнлфенокси)- 2,3- эпокснх ропана, 15 г

1-(4-пиперидкФ)-2-нмидазолидинона и 30 мл о спирта нагревают в течение 4 час прн 80 С и затем упарнвают, Остаток pecTBcpsgoT в .200 мл 2н.соляной кислоты, экстрагнруют эфиром и водную фазу подшелечивают 10 н.

I раствором едкого натра. 1- 1-(3-(О-Аллнлт и фенокси)-2-окси-1-пропил 3 -пнпернднл-4 ( -нмидазопидннон-2 выделяется в виде масла. Гидрохлорнд имеет т.пл, 186-189 C.

Пример 7. Смесь из 15 r 1-(о-аллилокснфеноксн)-2, З-этокснпропана, 15 г

-1-(4-линерндил ) -2-имндазолидинона и 45 мп о этанола нагревают в течение 4 час при 90 С и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 200 мл 2 н,соляной кислоты, экстрагируют эфиром М водную фазу подшелачивают .концентрированным раствором едкого натра.

Выпавший 1- f 1- f3-(О -аллилоксифенокси)-2-оксн-1-пролил) -пиперидил-4 ) -имнда-, золндинон-2 взбалтывают с метнленхлоридом„Оставшееся после высушивання и упа рившия метиленхлорнде масло растворяют.. в 44 мл атанола. После прибавления 10,5 г цнклогекснлсульфаминовой кислоты получают ииклогекснлсульфамат, который после перекристаллнэапин нэ атенола имеет т.пл. 128-130 С.

П р н м е р 8. Раствор 30 г 1-(О -метокснфеноксн)-2,3-апокснпропана и 30 г

1-(пипернднл-4 ) -3-метилимндазоли ннона о в 100 мл атанола нагревают при 90 Свте ченяе 3 чес, растворитель упарнвают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл 2н, соляной кислоты, акстрагируют эфиром и водную феэу подшелачивают 10 н. раствором едкого петре. После экстракпнн мети)ленхлоридом н унеривенпя рестворнтеляно 13 ! Лучатот 1- 1- 3-(О-метОксифенОкси)-2-! .--ioHcH-1-пропил 1 -пиперидил-4) -3- мети1 лимидазодидинон-2 в виде масла. !. ттдро(, хдорид ттостте перекристаллизчции из эта нода/эфира имеет т.пл, 172ф.Применяемый

:в качестве исходного материала 1-(пиперидид-4 )-3-метилимидвзолидинон-2 можно

1 (4-пириди! )-3

-метилимидазолидинона-2 с рутением в качестве катал чатора. Соединение имеет. Отсасывают и перекристаллизовывают из

l t J i l этиляцетята/петродейного эфира. Получают

i(J- (3-Го-тОлидокси)-2-окси-«.-пропил) -4,(- (2- окс огекс агидр о-1-пир имидинил }-пипе;ридин с т,пл. 145-147 С, jj

Применяемый в качестве исходного вещества 1-(пиперидид-4)-2-оксогексагидропиримидин МО1кно получить следуюшим образом. К раствору 18,8 г 4-аминопиридина в 80 мл диметилформамида прибавляют

;т.пл, 60-64 Й". по каплям в течение 2 час при комнатной температуре 30 г ) -хдорпропилизоцианата

П р и м B p 9. Аналогично примеру 1

»

:и затем перемешивают еще 24 часа, После ! из 1-(п-й,-метилкарбамоидфенокси) -",2, 3- jynapHTTaIIHTT демитилформамида при,80 Св !

Золидинона-2 получают 1- 11- fS-(и-Й-эпоксипропана и 1-(пиперттдид-4) -имттда- тк вакууме водостройного насоса растворя, Toò 4Ä27 г Остатка в 25 мл метанола ипри

t -метилкарбамоилфенокси)-2-окси-3-про- темттературе кипения прибавляют при пере-! пил- ) -TTHHBpHAHIT -имидазолидинон-2,,мешиваиии в течетгрте 20 мин раствор который после перекристаддизаЯттт из этил- ; 1, 1 9 г метидата натрия B 25 мл метанола.., ацетата имеет т.п!т.!180-182 С, нейтраль- д Затем кипятят еше час с обратным холо. Ный фумарат, перекристаллизованный из !ДнлытИКОМ. Бтс!ПаВШИЙ _#_JTOf )НД Натрия 0 тЧеидЬТ метанола/эфира, имеет т.пд. 194-196 I< . о, овыватот, раствор упяривакт в вакууме и

Пример 10, Аналогично примеру 1 ОСтаток ПЕРсчКРИСТЯЛДИЗОВЬрВЯтот ИЗ ХЛОРОфОР ° получают На 1-(О -метилфенокси)-2,3- ма/петрочейпого эфира. Получают 1-(пири-эпоксипРопана и 1-(пипеРидил-4)-имида- . 5 ди;т«4)--2-Оксогексягидропиримидин с т. ! золидинона- 2 1- . 1- (3-(о.-ме илфенокси)(- д, 1 80 18 2О С

-2-окси-1-пропил) -пиперидил-43-имида- 17,7 - 1-(пиридил-4 )-2-оксогексагидзолидинон-2, с т.пл. 114-116,г..

11Л О ропиримцдттня гидрируют в 180 мл воды в

Пример 11. Аналогично примеру 1 ттрттсутствпи 2,5 г 10%-ного рутения на получают из 1- (О-хлорфейокси) - «, 3-эпоксрт»" ЗО 1 20ОС

Р120 ати П пр к- я!де-тигт поглошения водо-проттил -ITHTIBpHATTII-4 и -имидазолидинон- 2

:Ватот досуха и перекрцстаддизотдывак)т из

,хлороформа/петролейного эфира. Получают с т.пл. 150 151 С нейтральный фумарат, перекристаллизовянный из метанола/эфира имеет т.ттл. 172-173 б(смокает 170 .). дин с т. пл. 207-210 С, Пример 12. Аналогично примеру 1 ! из 1-(2-метокси-4- Й-метилкарбамоилфе-, Пример 15. Раствор 9 1 1 {О-ме

:нокси)-2,3-эпоксипропана и 1-(пиперидил-,,, „„,-иф и и) 2 3 эпоксипропана H .!,15 г

;-4)-имидазолидинона-2 получают 1- (1- (3- 40: 1,(л., ITTTHBpHA«IT) 2 Око»огек яги ролирими ! -(2-метокси-4- M -метилкарбямоилфенокси)- дина в 7 мл абсолютного этапола нагре:-2-окси-1-пролил) -пиперидид-41 -HMHAa- jjBaloq в течение 5 чяс при 95 C и затем золидинон-2, который после перекристал- упаривяют в вакууме, Остаток перекри» о лизации из изопроняноля имеет т, пл. 104-107 С сталдт|зовыватот из этидяцетата/петролейПример 13. Аналогично получают 4б ттого эфира. Получают 1- 53- (о-метоксисдедуюшие соединения: фепокси)-2-окстптропил) -4-(2-оксогексяа) 1- (1- 3-(и-Оксифенокси)-2-окси- (гидро-1-пирпепедииип)-пиперидид с т.пп. -1-пропил (-пиперидил-4 } -HTGTAaaoTTHTTOH«, 13О-133 С. 17„1 г этого основания

:растворяют в 100 мл абсолютного этанола

Р I3 (o оксифенокси} 2-окси 56 и к раствор прибяв яют 5,5 г фумаровой пропил) -пиперидил-4- I -имидазолидинон-2 кислоты в 105 мл ябсодтстного этянола. с т.пл. 183-185O C.,При прибавлетппт эфира выпадает фумярат

Пр и м е р 14, Раствор 656 r 1- 1- (3-(О-метоксифенокси)-2-оксипропил)-(отолидокси -2,3-эпоксипропаня и 77 т -4-{ 2-Окгогексаги о-1-пи мп инин)-пт

1-(пипериди" 4) 2-Оксогек агидропттрими 55 ри,a (1 1) с т пч 14 ) 1о дина в 5 мд этанода нагревают 3 час 30мин о при температуре бани 95 С, а зятем упа- ) Пример 16. Раствор 10,4 г ривяют в вакууме, После растирания с эти-,1- (и:-(2-метоксиэтнл)-т>енокси ) -2,3-эпol"< -и» ляцетятом начинается кристаллизация, По- пропана и 9, 15 г 1-{4-ни,>ипил }-2-ОКСОI дученные кристаллы смешивают с водой, 69 1гексягит!р0тн1ригнтна и 7 г.",д ябсО!!к!тно(о эт»522796

15 иола нагревают в течение 5 час при 95оС и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира. Получают 1-(3- (и-(2-метоксиэтил) -фенокси ) -2-оксипройил -4-(2-оксогексагидро-1-пиримидинил)-пиперидин с т.пл. 113-115оС.

18,5 г этого основания растворяют в

30 мл абсолютного этанола и к раствору прибавляют 5,5 r фумаровой кислоты в

105 мл абсолютного этаноле. При прибавлении,эфира выпадает фумарат 1- ) 3+ +

-метоксиэтил)-фенокси j - 2-ozcarrporrerg-4-(2-оксогексагидро-1-пиримидинил )-пи еридин (2:1) с т.пл. 157-15/С.

l6

Пример 17. Раствор 1035 г

1-(цацетамидофенокси)-2,3-эпоксипропана и 9, 15 г 1-(4-пиперидил)-2- эксогексагидрс пиримидина в 10 мл абсолютного этанола щ о нагревают до 95 С. К смеси прибавляют

10 мл абсолютного этанола и нагревают еще 5 час. По окончании реакции упаривакт в вакууме и остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола/эфира., б

Получают 1- (3- (ц -ацетамидофенокси)-

-2-оксипропил) -4- (2-оксогексагидро-1-пиримидинил)-пиперидин с т.пл. 218-221 С., о

1Ъ дрохлорид после перекристаллизацни из метанола/эфира имеет т.пл. 260-26 УС. 30

Пример 18. Раствор 9,225 г 1-:

-(о-хлорфенокси)-2, 3-эпоксипропана и 9, 15

1-(4-пиперидил )-2-оксогексагидропиримидина в 7 мл абсолютного этанола нагре- З6 вают в течение 5 час при 90оС и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа/петролейного эфира.

Получают 1- (3- (о-хлорфенокси)-2-оксипро-: пил) -4-(2-оксогексагидро-1-пиримидинил) . "40

-пиперидин с т.пл. 150-153 С. 12,7 г основания растворяют в 6О мл абсолютного этанола и прибавляют к раствору 4,05 r фумаровой кислоты в 77 мл абсолютйого

«этанола. При прибавлении этилапетата и эфира выпадает фумарат 1- (3- (о -хлорфенокси)-2-оксипропил) -4- 2-оксогексагидро-1-пиримиринил) - пиперидина (2: 1) с т.пл. 169-171 С.

Пример 19. Раствор 10,3 r 1-(о-аллилоксифенокси}-2,3-эпоксипропана и

9,15 r. 1-(4-пиперидил)-2-оксогексагидропиримидина в 7 мл абсолютного этанола нагревают 5 час до 95 С и, затем упари- 66 вают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1- (3(о-аллилоксифенокси)-2-оксипропил) -4-(3-оксогексагидро-1-пирнмидипил)-пипери дин с т. пл. 122-125оС, 8,45 г этого ф) основания растворяют B 50 liQI аб :олю ного этанола и прибавляк т к раствору

2,52г фумаровой кислоты в QO мл абсолют. ного этанола. При добавлении эфира выпадает фумарат 1- Р-(о-аллилоксифенокси)-2-оксипропил) -4- (2-оксогексагидро-1-пиримидинил)-пиперидина (1:1) с т, пл.

154-1560С.

Пример 20. Раствор 10 8 r

1-(tl -метоксифенокси )-2, 3-эпоксипропана и 10, 15 r 1-(4-пиперидил)-имидазолидинона-2 в 10 мл абсолютного этанола нагревают в течение 5 час до 99 С и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 80 мл 2 н. соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом и затем подщелачивают концетрированным раствором едкого натра. После экстракции хлористым метиленом и упаривания растворителя получают

1- (3-(t1 -метоксифенокси)-2-оксинропил)—

-4-(2-оксо-1-ймидазолидинил )-пиперидин, который после перекристаллизации из изопропанопа имеет т.пл. 148-150 С. 13,7г основания растворяют в 40 мл абсолютного этанола и прибавляют 20,7 мл 1,9 н. раствор хлористого водорода в этаноле.

При охлаждении выпадает 1-(3-(ц-метоксифенокси )-2-оксипропил ) -4- (2-оксо-1-ими- дазолидинил).-пиперидин-гидрохлорид с т. пл. 209-211 С.

Пример 21. 11 г 3- (о -метоксифенокси)»2-оксипропилхлорида и 9 г 1-(пиперидил-4 )-имидазолидинона-2 кипятят с

8,4 г бикарбоната натрия в 200 мп изопропанола в течение 18 час с обратным холодильником. После этого упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты, экстрагируют эфиром и доводят водную фазу до щелочной реакции прибавлением 10 н. раствора едкого натра. Получают 1- 1- (3-(0--метоксифенокси)-2-окси

-1 пропил ) -пиперидил-4 ) -имидазолидинон-2, который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 138 C и идентичен с о описанным в примере 1 продуктом.

Формула изобретения

Способ получения производных пиперидина обшей формулы фл

Я ОСН СНСН вЂ”

Х

К

Q где g — замешенный в соотв тстнуюшем случае арнлиплй остаток;

I К y — водород нлн низн нй «лкнл;

Ю22 796

) R,осн,сн сн,i, 17

- гидрокскаькаа гру««щ

o,gl, - остаток «кешего алкиивма, который рааделает оба атома азота друг от друга 2 или 3 (атомамк угдвроФц

Rg яиэзнмй" алкил а - цеаов чжоу от О до 2, вии ix о«лей, 0 т л s ч а в m «й с а тем, что оовдинвы«в вбювй формуды додвергчиот вваимодействив о сведи«е««вм

Маей формулы

l.,О гдв, s, В., R, а м а1,% имвк)т

1укавамкыв эначэе««)

Х - г«дроке««ыи«гру««а) .В - афер rsppceoaneas гру«па, «ибо Х и маотв вбраеук)т «noscsrpynirgÄ

«оо«вдузоажм bMllenesseM целевого «рОа ваде ооцоваы«м. и«и cans, Составитель В. Ковтун

Тираж 520 -(JIoanncaoe

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. 4/5

Заказ 4877/312

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Редактур H. Джарагетти Техред Я, Ковач Корректор М, Руснак