Способ получения производных 1тио-1,1-диоксидаизохромана
всисоюзнжя
ИАТБНТ1! О-::" ..:. ".! сf. ÊÀß фА
Союз Советских
Социалистических
Респубпик (и) 523 900
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополни сельное к авт. свид-ву— (22) Заявлено21.12.70 (21) 1602408/04 (51) M. Кл.
С 07 0 497/OG с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет (32) 22.12.69 (31) еР 12q /144531 (33) 1ДР (43) Опубликовано05.08.76 Бюллетень № 29
Государственный комитет
Совета Министроа СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.814.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 03.11.76 (72) Aвторы изобретения
Иностранцы
Вернер Пепель, Курт Штабе, Готфрид Фауст и Гюнт и Дитц
{ ГДР) Иностранное предприятие
"ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден
{ ГДР) {71) Заявитель
154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ТИО-ИЗОХРОМАН-1, 1 -ДИОКСИДА
R,0 а, .К
3я0
Ф QrR4
$0 о о
15
Изобретение относится к способу попучения производных 1-тис изохроман-1,1 диоксида, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.
Основанный на известной реакции.предлагаемый способ получения производных
1-тио-изохроман -1.,1-диоксида общей формупьт где Р1 и R — низший апкип; — водород ипи низший апкип; з
Р,, и R5 - одинаковые ипи различные, водород, апкип с прямой ипи разветвпенной цепью, который может быть замешен на оксигруппу, арипапкип с прямой ипи разветвленной цепью, ароматическое кольцо которого может быть моно-ипч попизамешено на апкип ипи апкоксигруппу ипи гапоид, основная апкипьная группа общей формулы
2
В (1 1 ) г я где R и Р.т — одинаковые ипи различные, водород, низший С - С апкип, причем a -(CR, R,)„отдельные звенья цепи могут бьиь одинаковыми ипи разпичными;
Rа и R — одинаковые ипи различные низшие алкилы которые вместе с кислородом, серой, азотом ипи апкип -ипи оксиапкипзамещенным азотом могут образовывать гетероциклическое кольцо п.-З вЂ” 5. ипи R+ и Рв вместе с азотом амида могут образовывать гетероцикпическое кольцо, которое может содержать другие гетероатомы, таксе, как пиперидиновое, пиперазин ов ое, Я вЂ” апкиппиперазинов ое, N- гидроксиапкиппиперазиновое ипи морфолиновое, состоит в том, что соединение общей формулы
523900
С г0
С
10
В О
S
Ф \ 5
О О где Р -R - как указацо выше;
R - галоид такой, как хлор или бром, или алкоксигруппа, обрабатывают амином об- 1О щей формулы я
Н-М
R5 где R< и R> - как указано выше, предпочтительно в присутствии акцептора гало- 15 идводорода, например амина, карбоната или раствора щелочи, в органических растворителях, таких, как бензол, толуол, галоидуглеводороды или низшие спирты, в ин -.рвале температур от комнатной до температуры кип - 20 ния.
Целевой продукт выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли, для получения которой используют неорганические и органические кислоты. И
Пример 1. Смесь 5,8 г 3-карбокси-6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l,l-диоксид и 20 г тионилхлорида нагревают 8 час до кипения на водяной бане, отгоняют избьтгок тионилхлорида, осадок 3-хлоркарбонил 6,7 диме-у токси "1- тио-изохроман -1, 1-диоксида при охлаждении водой и перемешивании вводят в раствор 2,4г изопропиламина в 30мл бензола, перемешивают 1 час при температуре кипения, от горячей смеси отс;ь.ьг ают гидро- Зб хлорид изопропиламина, выпа ." вьют фильтрат в вакууме досуха, промываю7 . таток водой, перекристаллизовывают его из изопропанола и получают 5,2 г (78,1%) 3 — изопропилкарба моил-6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l, 1- О
-диоксида, т.пл. 1 95-1 96оС.
Найдено,%: С 51,24; Н 6,08; и 4,86;
Я 10,14. Clq H Вычислено,%: С 51,05; Н 5,81; и 4,25; 39,74, ц Для синтеза исходного З-карбокси-6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l, 1-диоксида 293,4 — хлор — Я вЂ” (3, 4 диметоксифенил)-нитрила пропионовой кислоты растворяют при охлаждении ледяной водой и перемешивании в 50 293,4мл концентрированной серной кислоты, сиропообразный раствор выдерживают 24 час при комнатной температуре, разбавляют 1470мл воды, перемешивают 48час при 90 С, охлаждают, отсасывают светло-серые кристаллы, Я тщательно промывают их водой, высушивают и получают 287 r 3-карбокси -6,7-диметокси-lгио-изохроман-l, l-диоксида, который перекристаллизовывают из диоксана с добавлением активированного угля. 60 Выход 271,4r (72,4%), т.rm. 273-276 С. Пример 2. Из 28,8г З-карбокси-6, «дичетокси1-изохроман-тио -l,l-диоксида и 60г тионилхлорида аналогично примеру 1 получают Ç-хлоркарбонил-6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l,l-диоксида. При охлаждении водой и перемешивании вводят его в смесь 15,9г 4 -диметиламино — 2-амино-4-метилпентана, 250мл трихлорэтилена и 41,5r поташа перемешивают 24час при комнатной температуре, добавляют 100мл трихлорэтилена, 100 мл воды и 250мл полуконцентрированного едкого натра, перемешивают, отделяют органический слой, экстрагируют водно-щелочной слой трихлорэтиленом, объединенные экстракт и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют трихлорэтилен в вакууме (температура бани 80 С), кристаллический остаток промывают эфиром, перекристаллизовывают из изопропанола и получают33,2г (80,1%) (I 3 — (4--gzMBTHIIGMHHo - 4-метилпентил-(2 )- карбамоил ) -6,7-диметокси-l "тио- изохроман-l.l-диоксида, т.пл. 160-162 C. Найдено,%: С 54,94; Н 7,37; N 6,90; S 7,71. Clg Hyp Hg OQ S (мол.вес 414,5). Вычислено,%: С 55,06; Н 7,30; N 6,76; S 7,74, Пример 3. Из 57,7г 3-карбокси-6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l, 1- диоксида и 120r тионилхлорида аналигично примеру 1 получают З-хлоркарбонил-6,7- диметокси-1» -тио-изохроман-l, l — диоксид, при охлаждении водой и перемешивании вводят его в смесь 26,1 г З-диэтиламинопропиламина, 500 мл бензола и холодного раствора l 60 г едкого натра в 400мл воды, перемешивают 4 час при комнатной температуре, отсасывакхг бесцветный сырой продукт, промывают его водой, сушат и получают 51,5г сырого продукта, т.пл. 145-148 С. Бензольный слой отделяют, водно-щелочной экстрагируют бензолом, присоединяют экстракт к бензольному слою, сушат над сульфатом натрия, фильтрун г, отгоняют бензол в вакууме и выделяют 22,2г сырого продукта т пл 144-146 С Объединенные сырые продукты перекристаллизовывают из изопропанола и получают 69г (86,2%) 3 — (3 - диэтиламинопропил- (1 ) -карбамоил- -6,7-диметокси-l-тио-изохроман-l, 1-диоксида, т. пл. 146-148 С, Найдено%: С 54,12; Н 7,15;(47,18 Я 8,06. CùÍ дй О я (мол.вес 400,5) . Вычислено,%; С 53,98; Н7,05; hJ 7 00 88,01. Ф ормула изобретения Способ получения производных 1-тио-изохроман-l, 1-диоксида общей формулы 523900 вместе с кислородом, серой, азотом или алкилили оксиалкилэамещенным азотом могут образовывать гетероциклическое кольцо; R О г Щ2вз КО Ф Я, О 84 О О 5 888 р,)„- В9 Составитель Гудкова Техред О. Луговая Корректор А. Лакида Редактор Т. Шарганова Заказ 5059/386 Тираж 575 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R u Rz — низший алкил; Б — водород или низший алкил; R u R - одинаковые или различные. водород, алкил с прямой или разветвленной О цепью, который может быть эамещен на оксигруппу, арилалкил с прямой или разветвленной цепью, ароматическое кольцо ко. торого может быть моно-или полизамещено на алкил или алкоксигруппу или галоид, основная алкильная группа обшей формулы где Ы и R, — одинаковые или различные, водород, низший С, — С,— алкил причем В (C Rg y ) р отдельные звенья цепи могут быть одинаковыми или различными; R и Р— одинаковые или различные низшие алкилы, которые и - 3-5, или 2» и R вместе с азотом амида могут образовывать гетероциклическое кольцо, которое может содержать другие гетероатомы, такое, как пиперидиновое, пиперазиновое, l4 -алкилпипераэиновое, К -гидроксиалкилпиперазиновое или морфолиновое, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы 3o . "4 8 В 0 уО 8 — О О О rl iR И) где Ra и Р— как указано выше; Рщ - галоид, такой, как хлор и или бром, или алкоксигруппа, вводят во взаимодействие с амином общей формулы 4 -у Rg где R4 и Р< имеют укаэанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его солей.
