Способ получения (6)замещенных производных аденозина

 

САНЙЕ

СПИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ пп 539532

Со 3 C0S8T0KNX

Свниалнстнческих

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07Н 19/16 (22) Заявлено 20.07.72 (21) 1812966/04 (23) Приоритет — (32) 22,07.71 (31) 2136624.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46

Государственный квинтет

Совета линистров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.963.32 (088,8) Дата опубликования описания 07.02.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Кампе (ФРГ), Эрих Фауланд (Австрия), Макс Тиль, Вольфганг Юран и Харальд Шторк (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N(6)-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНОЗИНА — Я"

QH о?х где Я вЂ” водород, галоид, амино- илн окси- ногруппа; Яз — водород, галопд, низший алгруппа; Я2 — оксиметильная, нитро- или циа- 10 кил или низшая алкоксигруппа, пли их солей, Изобретение относится к способу получения новых N (6) -замещенных производных аденозина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение, например в качестве лекарственных препаратов.

В органической химии известен способ получения вторичных аминов взаимодействием арнлгалогенидов с аминами, например способ получения дифенил а мин а взаимодействием бромбензола с анилином при нагревании в присутствии основания.

5 Предлагаемый, основанный на известной в органической химии реакции, способ получения новых N (6) -замещенных производных аденозина общей формулы 1

539532,Х :>

0н 0Н

8RN заключается в том, что соединение общей формулы II где Ri имеет указанные значения, а Х галоид или меркаптогруппа, причем оксигруппы моносахаридного остатка могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединение общей формулы III где R и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие производных пуринового рнбозида 11 с соединением формулы III проводят обычно при нагревании преимущественно в соответствующем инертном растворителе, предпочтительно в высококипящем спирте или эфире (например, н-иропаноле, изопропаноле, бутаноле, тетрагидрофуране, диоксане) и, в случае необходимости, в присутствии эквимолярного количества третичного амина (предпочтительно триэтиламина), или оставляются на несколько дней при комнатной температуре. Можно также отказаться от растворителя. В этом случае берут в избытке один из компонентов реакции, предпочтительно соединение обшей формулы III.

В том случае, когда хотят промежуточнс блокировать гндроксильные группы соединения формулы II, применяют обычные в химии сахаров защищающие группы. Для этого используют ацильные группы (преимущественно радикалы ацетпла или бензоила), или кетали. например производные 2 3 -О-изопропилидена. которые после конденсации можно легко переводить с помощью кислот, например муравьиной или разбавленной минеральной, в свободные 2,3 -дигидрооксисоединения; напротив. примененные в качестве защитных групп радикалы ацила могут отщепляться в щелочной среде.

Соответствующие соли получают нейтрализацией основания формулы 1 нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, такими, как соляная, серная, молочная, лимонная, щавелевая, яблочная, салпциловая, малоновая или янтарная.

П р «е р 1. N (6) - (2-оксиметплбензил) аденозин.

2,86 г 6-хлор-9- (II-D-рибофуранозил) пурина, 2,0 г 2-оксиметилбензиламингидрохлорида и

5,5 мл триэтиламина нагревают в 50 мл мета5

4 иола 1,5 ч с флегмой. После охлаждения выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 350 мл смеси метанол; вода=

= 1: 1. Получают 3,0 г (77,0%) N (6) - (2-оксиметилбензил) аденозина с т. пл. 226 — 227 С.

П р и м ер 2. N(6)-(3-оксиметил-2-метилбензил)аденозин.

6,2 г триацетил-6-хлор-9-(13-D-рибофуранозил) пурина, 3,2 г 3-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида и 4,0 мл триэтиламина нагревают в 75 мл изопропанола 4 ч с флегмой.

Реакционную смесь упаривают в вакууме, и остаток растворяют в хлороформе. Раствор несколько раз промывают водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола и раствор после добавки 3 мл 1 н. раствора метилата натрия нагревают 10 мин с флегмой. Осажденный при охлаждении осадок отсасывают и перекристаллизовывают пз

200 мл метанола. Получают 2,5 r (42% от теории) N (6) - (3-оксиметил-2-метилбензил) аденозина с т. пл. 206 — 207 С.

Пример 3. N (6) - (2-оксиметилбензил) -2хлораденозин.

Смесь из 6,3 г триацетил-2,6-дихлор- — (II-Dрибофуранозил) пурина, 3,9 г 2-оксиметилбензиламингидрохлорида и 6,0 г триэтиламина в

50 мл абсолютного тетрагидрофурана выдерживают 2 дня при комнатной температуре.

Осажденный осадок отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, раствор промывают несколько раз водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в растворе метанола в аммиаке и оставляют на ночь при комнатной температуре.

Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси вода: метанол=1: 1.

Получают 2,9 г (46% ) N (6) - (2-оксиметилбензил)-2-хлораденознна с т. пл. 194 †1 С.

Пример 4. N (6) - (5-хлор-2-оксиметилбензил) аденозин.

8,2 r триацетил-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) пурина, 3,8 r 5-хлор-2-оксиметил-бензиламингидрохлорида и 4,5 мл триацетиламина нагревают в 100 мл изопропанола 4 ч с флегмой. Обработку проводят аналогично примеру 2. Осажденный при омылении раствором метилата натрия осадок отсасывают и промывают последовательно водой, метанолом и эфиром. Получают 6,7 г (— 79%) N(6)-(5хлор-2-оксиметилбензил) аденозина с т. пл.

238 †2 С.

Пример 5. N (6) - (2-оксиметилбензил) -2гидроксиаденозин.

3,9 г 2-гидроксн-6-бензилмсркапто-9- (P-Dрпбофуранозил) пурина, 2,1 r 2-оксиметнлбензнламингидрохлорида и 2,0 г триэтиламина нагревают в 50 мл нзопропанола 4 ч с флегмой. Раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллпзовывают из воды прп добавлении активпрованного угля. Получают

2,0 г (50% ) N (6) - (2-оксиметилбензил) -2-гидроксиаденозипа с т. пл. 210 †2 С.

539532

Пример 6. N (6) - (2-оксимстплбензил) -2аминоаденозин.

4,3 r триацетил-2-амино-6-хлор-9(P-D-рибофуранозил)пурина, 3,1 r 2-оксиметилбензиламингидрохлорида и 3,0 г триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 5 ч с флегмой, затем добавляют 300 мл эфира, при этом выпадает триэтиламингидрохлорид. Раствор промывают водой, сушат и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 150 мл насыщенного аммиком метанола и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,77 г (44 /о) N(6)(2-оксиметилбензил) -2-аминоаденозина с т. пл.

125 †1 С.

Пример 7. N(6)-(3-оксиметил-2-метилбензил) -2-бромаденозин.

4,9 г триацетил-2-бром-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) пурина, 2,4 г 3-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида и 2,4 r триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 1 ч с флегмой. Обработку производят аналогично примеру 6. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,2 r (ббо/о ) N (6) - (3-оксиметил-2-метилбензил) -2бромаденозина с т. пл. 216 — 217 С.

Аналогично получают из

a) триацетил-6-хлор-9 ((-D-рибофуранозил) пурина и 3-оксиметилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-оксиметилбензил) аденозин с т. пл. 180 — 181 С (60 /о); б) триацетил-6-хлор - 9-(— P-D-рибофуранозил) пурина и 4-хлор-2-оксиметилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-хлор-2-оксиметилбензил) аденозин с т. пл. 181 — 182 С (60о/о); в) триацетил-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) пурина и 5-оксиметил-2-метил-бензиламингидрохлорида N (6) - (5-оксиметил-2-метилбензил) аденозин с т. пл. 196 †1 C (55 p); г) триацетил-2-амино-6-хлор-9-(р-D-рибофуранозил)пурина и 3-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-оксиметил-2-метилбензил) -2-аминоаденозин с т. пл. 122—

124 С (49 о/о ) д) триацетил-2-бром-6 - хлор-9- (р-D-рибофуранозил) пурина и 2-оксиметилбензиламингидрохлорида N (6) - (2-оксиметплбензил) -2-бромадснозин с т. пл. 195 — 196 С (50о/о); е) триацетил-2,6-дихлор-9 (P-D - рибофуранозил)пурпна и 3-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-оксиметил-2-метилбензил) -2-хлораденозин с т. пл. 186 — 188 С (45о/о); ж) триацетил-2,6-дихлор-9- (P-D - рибофуранозил) пурпна и 4-хлор-2-оксиметилбензиламппгидрохлорида К (6) - (4-хлор-2-оксиметилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 228 †2 С (58 / ); з) триацетил-2,6-дихлор - 9-(р-Э-рибофуранозил) пурина и 5-хлор-2-оксиметилбензиламингидрохлорида N (6) - (5-хлор-2-оксиметилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 121 †1 С (43 о/о ); и) 2-гидрокси-6-бензилмеркапто - 9- (P-D-рибофуранозил) пурина и 3-оксиметпл-2-метил5

G0 б5 бснзиламингидрохлорида N (6) -(3-оксиметил2-мепглбензил) -2-гидрооксиаденозин с т. пл.

150 — 152 С (24 /о); к) триацетил-6-хлор - 9- ($-D — рибофуранозил) пурина и 2-оксиметил-5-метплбензиламингидрохлорида N (6) - (2-оксиметил-5-метилбензил)-аденозин.

Пример 8. N(6)-(2-нитробензил) аденозин.

К кипящей суспензпи 2,86 г 6-хлор-9-($-Dрибофуранозил) пурина и 2,24 г 2-нитробензиламингидрохлорида в 50 мл метанола прибавляют в течение 1 ч раствор 5,5 мл триэтиламина в 25 мл метанола. Смесь нагревают с флегмой еще 3 ч. Раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 200 мл смеси метанол: вода=1; 1. Получают 2,7 г (67 /о)

N(6)-(2-нитробензил) аденозина с т. пл. 218—

220 С.

П р им ер 9. 1Ч(6)-(5-метил)-2-нитробензпл) аденозин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9-(Р-Р-рибофуранозил)пурина, 4,5 г 5-метил-2-нптробензиламингидрохлорида и 7,0 мл триэтиламина нагревают в 100 мл пзопропанола 3 ч с флегмой. Обработку производят аналогично примеру 2.

Полученный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г (41 о/о ) N (6) — (5-метил-2-нитробензил) аденозина с т. пл. 163 — 164 С.

Пример 10. N(6)-(5-метил — 2-нитробензил) -2-хлораденозин.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9 (P-D-рибофуранозил) пурина, 2,5 г 5-метил-2-нитробензиламингидрохлорида и 3,0 г триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в насыщенном аммиаком метаноле. Выпавший за ночь осадок, отсасывают и перекристаллизовывают нз метанола. Получают 1,9 г (42 о/о ) N (6) - (5-метил2-нитробензил)-2-хлораденозпна с т. пл. 188—

190 С.

Пример 11. N (6) — (2-метокси-5-нитробензил)аденозин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9(р - D-рпбофуранозпл)пурпна, 4,0 г 2-метоксн-5-нптробепзиламппа и 5,6 мл триэтиламина нагревают в 100 мл пзопропанола 5 ч с флегмой. Раствор упарпвают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают несколько раз водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют при нагревании в метаноле, добавляют

2 мл 1 н. метилата натрия нагревают несколько минут. Выпавший прп охлаждении осадок отсасывают и перекристаллизовывают из я-бутапола. Получают 6,3 г (-73о/о) Х(6)-2-метоксн-5-питробензпл) адепозина с т. пл. 184—

186 С.

Таким же образом получают из:

a) триацетил-6-хлор — 9- (P - D-рибофуранозил) пурина и 3-нптробензиламиногидрохлорида N (6) - (3-нптробензил) аденозип с т. пл, 138 — 140 С (61 /о от теории);

539532 в) триацетил-2,6-дихлор - 9-((3 - D-рибофуранозилпурина и 3-циано-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) — (3-циано-2-метил-бензил)2-хлораденозин с т. пл. 203 С (34%).

Формула изобретения

Способ получения N(6)-замещенных производных аденозина общей формулы 1

15 он он

20 где R, — водород, галоид, амино- или оксигруппа;

R> — оксиметильная, нитро- или циано25 группа;

R, — водород, галоид, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I

30,Л

НО

0Н ОН

40 — Жа

М,21г 1 Я;

50 где R и R3 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продук55 та в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по п.1, о тл и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при нагревании в инертном органическом растворителе.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют высококипящие спирты или эфиры.

Петрова Корректор Т. Добровольская

Заказ 2815/19

Изд № 1876

Тираж 723

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 б) триацетил-6-хлор - 9-(P-D - рибофуранозил) пурина и 4-нитробензиламингидрохлорида

N(6)-(4-нитробензил)аденозин с т. пл. 167—

170 С (26% от теории); в) триацетил-6-хлор — 9- (P-D - рибофуранозил) пурина и 2-метил-3-нитробензиламингидрохлорида N (6) - (2-метил-3-нитробензил) аденозин с т. пл. 170 — 171 С (47% от теории);

r) триацетил-2,6 - дихлор-9- (р-D-рибофуранозил) пурина и 2-нитробензиламингидрохлорида N (6) - (2-нитробензил) -2-хлораденозин с т. пл. 215 — 218 С (27% от теории); д) триацетил-2,6 - дихлор-9-(P-D-рибофуранозил) пурина и 3-нитробензиламингидрохлорида N (6) - (3-нитробензил) -2-хлораденозин с т. пл. 118 — 120 С (39% от теории); е) триацетил — 2,6-дихлор - 9-(P-D-рибофуранозил) пурина и 4-нитробензиламингидрохлорида N (6) - (4-нитробензил) -2-хлораденозин с т. пл. 218 — 220 С (56% от теории); ж) триацетил-2,6 - дихлор-9-(P-D-рибофуранозил) пурина и 2-метил-3-нитро-бензиламингидрохлорида N (6)-(2-метил-3-нитробензил)2-хлораденозин с т. пл. 154 †1 С (33% от теории).

Пример 12. N (6) - (3-цианобензил) аденозин.

2,86 г 6-хлор-9-($-D-рибофуранозил) пурина, 1,84 г 3-цианобензиламингидрохлорида и 5 мл триэтиламина нагревают в 50 мл метанола 6ч с флегмой, упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и небольшом количестве метанола, несколько раз промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 70 мл метанола с добавкой активированного угля. Получают 2,4 г (63%) N(6) -(3-цианобензил) аденозина с т. пл.

78 — 80 С.

Пример 13. N (6) - (4-цианобензил) -2-хлораденозин.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор - 9-(P 13-рибофуранозил)пурина, 2,0 r 4-цианобензиламингидрохлорида и 3,0 r (4,2 мл) триэтиламина выдерживают в 50 мл хлороформа в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в насыщенном аммиаком метаноле и оставляют на ночь. Раствор упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси вода: метанол. Получают 1,1 г (26% ) N (6) - (4-цианобензил) -2-хлор аденозина с т. пл. 212 — 214 С.

Аналогичным образом получают из: а) триацетил-6 - хлор-9-(P-D - рибофуранозил) пурина и 4-цианобензиламингидрохлорида

N(6)-(4-цианобензил) аденозина с т. пл. 133—

135 С (20%) б) 6-хлор - 9-(P-D-рибофуранозил) пурина и

3-циано - 2 - метилбензиламингидрохлорида

N (6) - (3-циано-2-метилбензпл) аденозин с т. пл.

168 — 169 С (43%);

Редактор Л. Емельянова Техред Е где Ri имеет указанные значения, а Х— галоид или меркаптогруппа, причем оксигруппы моносахаридного остатка могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III